“雙康”（康方生物、康寧杰瑞）是國內(nèi)最早開發(fā)雙抗的Biotech，不論是靶點(diǎn)的選擇還是管線的豐富程度，都可算作是引領(lǐng)者。

       而2021年作為康方生物和康寧杰瑞的商業(yè)化元年，其商業(yè)化能力也是眾多投資者與同行格外關(guān)注內(nèi)容，近日“雙康”也不負(fù)眾望的交出了各自漂亮的成績單、分別取得了3.4億元和1.46億元的營業(yè)收入，著實(shí)令人震驚。

       不過，在商業(yè)化元年取得優(yōu)秀業(yè)績的同時(shí)，2021年對(duì)于“雙康”而言同樣也是陣痛之年，期間由于創(chuàng)新藥大回撤，兩者股價(jià)跌幅均超70%，而康方生物不到150億港元、康寧杰瑞不到80億港元的市值，不禁讓人驚呼是創(chuàng)新藥估值泡沫破裂后的大錯(cuò)殺，堂堂雙抗引領(lǐng)者市值居然比不上國內(nèi)幾個(gè)手握爛大街仿制藥的仿制藥企。

       而隨著國內(nèi)首 個(gè)雙抗獲批的腳步臨近，“雙康”估值回歸帶來的喜悅同時(shí)，雙抗江湖卻也由于數(shù)百條雙抗管線的追趕，再次彌漫上了一片肅殺的氣氛。

       由“PD-1/L1”開啟商業(yè)化

       現(xiàn)在的Biotech研發(fā)管線里，要是沒有一款PD-1/L1，出門都不好意思跟人打招呼。

       康方生物PD-1派安普利單抗首 個(gè)適應(yīng)癥比較保守地選擇二線治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤；而作為首 個(gè)國產(chǎn)PD-L1，康寧杰瑞的恩沃利單抗首發(fā)適應(yīng)癥則較為激進(jìn)，選擇不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）的成人晚期實(shí)體瘤患者的治療，雖然審批過程略為曲折，但結(jié)果還是值得的。

       前者于2021年8月獲批上市，成為第5款國產(chǎn)PD-1；后者于2021年11月獲批，是我國首 個(gè)國產(chǎn)PD-L1抑制劑，同時(shí)也是全球首 個(gè)皮下注射PD-L1抑制劑。

       在一系列發(fā)展戰(zhàn)略上，“雙康”的步調(diào)出奇的一致。

       在商業(yè)化戰(zhàn)略上，康方生物和康寧杰瑞不約而同地選擇先行商業(yè)化PD-1/L1，一來不僅能在PD-1/L1“內(nèi)卷”的當(dāng)下盡快搶占市場份額，而且能夠回籠部分研發(fā)資金為后續(xù)的重磅產(chǎn)品輸血，是一個(gè)明智之舉。

       但同時(shí)，“雙康”并不像先前PD-1四小龍（恒瑞、百濟(jì)、信達(dá)、君實(shí)）一樣把商業(yè)化權(quán)利緊緊地拽在手里，而是早早地連同在中國的商業(yè)化權(quán)利早早地License-out。

       康方生物投入了正大天晴的懷抱。2019年8月，兩者成立了合資公司正大天晴康方共同銷售PD-1派安普利單抗；2021年12月，康方生物再次宣布，授予正大天晴作為在中國內(nèi)派安普利單抗的唯一銷售單位，全權(quán)負(fù)責(zé)銷售活動(dòng)。根據(jù)最新年報(bào)，2021年，康方生物來自PD-1派安普利單抗的銷售收入是2.12億元。

       橫向獲批PD-1首年銷售額，看似2.12億無法與四小龍超10億元銷售額相比，但由于當(dāng)時(shí)市場尚未完全開發(fā)，競爭不多。而康方生物PD-1上市時(shí)，市面上已有大量競品，環(huán)境下仍能在未進(jìn)醫(yī)保的前提下3個(gè)多月賣出2個(gè)多億，足見與正大天晴合作銷售，是多么明智的選擇，至少僅這份銷售能力是首屈一指的。

       來源：官網(wǎng)

       康寧杰瑞的License-out則有點(diǎn)復(fù)雜?？祵幗苋鹪O(shè)計(jì)完成后，就將恩沃利單抗的臨床和商業(yè)化權(quán)利賣給了思路迪醫(yī)藥，思路迪醫(yī)藥又將國內(nèi)商業(yè)化權(quán)利交給了先聲藥業(yè)。根據(jù)協(xié)議，康寧杰瑞享有稅前利潤的49%，思路迪醫(yī)藥享有剩下的51%，先聲藥業(yè)則根據(jù)約定的費(fèi)率和經(jīng)銷商采購額，按月收取服務(wù)費(fèi)。

       這還沒完，2021年11月，康寧杰瑞又與歌禮制藥子公司簽署了恩沃利單抗在大中華區(qū)以外治療包括乙型肝炎在內(nèi)的所有病**疾病的全球獨(dú)家開發(fā)協(xié)議。整個(gè)2021年，康寧杰瑞PD-L1恩沃利單抗收入由于獲批較晚，藥品銷售及特許權(quán)使用費(fèi)收入僅1160.8萬元。

       可以說，康寧杰瑞幾乎將這款皮下注射PD-L1的價(jià)值壓榨得一干二凈。

       從“雙康”對(duì)PD-1/L1的態(tài)度上來看，毫無疑問并不是其核心產(chǎn)品，唯有雙抗才是真愛。

       由“雙抗”進(jìn)軍國內(nèi)“龍頭”

       2022年或?qū)⒊蔀閲a(chǎn)雙抗的商業(yè)化元年。

       2021年8月，康方生物發(fā)布公告稱，其自主研發(fā)的全球首創(chuàng)新型腫瘤免疫治療新藥卡度尼利雙抗（PD-1/CTLA-4雙抗）用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新藥上市申請(qǐng)已被國家藥監(jiān)局受理，并獲得優(yōu)先審評(píng)資格。

       如此一來，卡度尼利雙抗將有望成為第一個(gè)獲批上市的國產(chǎn)雙抗藥物。

       同時(shí)，卡度尼利雙抗不止速度夠快，其臨床效果方面也同樣具備優(yōu)勢，在2022年3月于美國舉行的婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）年會(huì)上，卡度尼利單藥用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌二、三線治療臨床結(jié)果公布，客觀緩解率（ORR）為33%。兩個(gè)月前，卡度尼利聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的Ib/II期臨床研究數(shù)據(jù)則更加優(yōu)秀，客觀緩解率（ORR）達(dá)65.9%。相比已上市PD-1單抗的公開數(shù)據(jù)相比中，顯示了更優(yōu)療效的潛力。

       卡度尼利的四聚體結(jié)構(gòu)，來源：康方生物招股書

       無獨(dú)有偶，康寧杰瑞的核心產(chǎn)品KN04與卡度尼利雙抗一樣也是以PD-L1結(jié)合CTLA-4的雙抗，區(qū)別僅在于PD-1與PD-L1，也同樣有望成為全球首 個(gè)同時(shí)針對(duì)兩個(gè)經(jīng)臨床驗(yàn)證的免疫檢查點(diǎn)PD-L1及CTLA-4的雙抗。

       目前，KN046已在中國啟動(dòng)4項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，包括2項(xiàng)NSCLC關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，1項(xiàng)PDAC關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)以及1項(xiàng)胸腺癌關(guān)鍵性試驗(yàn)。全球約有20項(xiàng)涵蓋10多類腫瘤（包括NSCLC、三陰乳腺癌、ESCC及胸腺癌）的臨床試驗(yàn)，該等臨床試驗(yàn)的結(jié)果已初步顯示KN046具有良好安全性及顯著療效。

       KN046的作用機(jī)制，來源：康寧杰瑞招股書

       當(dāng)然，除了上述兩款當(dāng)家雙抗，康方生物和康寧杰瑞在研管線中也各自還儲(chǔ)備了下一個(gè)梯隊(duì)的王牌雙抗。

       康方生物的Ivonescimab(PD-1/VEGF)已開展了兩項(xiàng)適應(yīng)癥的III期臨床研究，包括一線治療PD-L(1)陽性的非小細(xì)胞肺癌和經(jīng)過EGFR-TKI藥物治療的晚期非小細(xì)胞肺癌。

       康寧杰瑞的KN026（HER2雙抗）治療HER2陽性乳腺癌、胃癌/胃食管結(jié)合部以及與KN046聯(lián)用治療HER2陽性實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)都已經(jīng)進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段。

       總結(jié)來看，從研發(fā)進(jìn)度和技術(shù)實(shí)力來講，“雙康”的雙抗研發(fā)毫無疑問算是都走在國內(nèi)Biotech前列，可喜可賀。但高興的同時(shí)，面臨的前景也并非一帆風(fēng)順，最大的問題就是如今雙抗的競爭格局似乎比內(nèi)卷的PD-1還要嚴(yán)重。

       雙抗江湖早已劍拔弩張

       截至目前，在全球范圍內(nèi)共有5款雙抗獲批，分別是卡妥索雙抗、BLINCYTO、艾美賽珠雙抗與Rybrevant與羅氏基因泰克今年1月獲批的Faricimab-svoa。

       而在國內(nèi)，目前僅有羅氏的艾美賽珠雙抗與安進(jìn)/百濟(jì)神州的BLINCYTO兩款雙抗獲批上市。在中國如此大的人口基數(shù)下，市場空缺程度不言而喻。

       而在如此廣闊的市場背后，卻有著十分擁擠的雙抗研發(fā)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)大約80款雙抗藥物處于臨床階段，其中有半數(shù)在研產(chǎn)品的靶點(diǎn)之一都是PD-1/L1，其次是雙抗經(jīng)典靶點(diǎn)CD3。

       在與PD-1/L1搭檔的靶點(diǎn)上，以TGF-β、CD47和CTLA-4為主。

       其中，PD-1/L1與TGF-β的組合是國內(nèi)研究最多的雙抗，共有9款PD-L1/TGF-β雙抗或雙融合蛋白、2款PD-1/TGF-β雙抗、3款包含PD-L1/TGF-β的三抗在研。

       值得一提的是，2021年默克在研的Bintrafuspalfa(PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白)遭遇連續(xù)4項(xiàng)臨床試驗(yàn)失敗，給PD-1/L1與TGF-β的靶點(diǎn)組合蒙上了一層不確定性風(fēng)險(xiǎn)的陰影。

       事實(shí)上，重押雙抗賽道的還不是康方生物和康寧杰瑞，根據(jù)最新年報(bào)，信達(dá)生物和百濟(jì)神州是國內(nèi)雙抗布局最多的企業(yè)，目前均已有6款雙抗進(jìn)入臨床。信達(dá)生物以PD-1/L1組合為主，百濟(jì)神州則從安進(jìn)License-in大量CD3為主的雙抗。

       除此之外，處于臨床階段雙抗品種超過3款的國內(nèi)藥企還有普米斯生物（4款）、友芝友（4款）、百利藥業(yè)（3款）、宜明昂科（3款）、齊魯制藥（3款）、康寧杰瑞（3款）和岸邁生物（3款）。

       結(jié)語

       據(jù)預(yù)測，雙抗的全球市場規(guī)模在2025年將超過500億元，在PD-1/L1銷售于國內(nèi)取得爆發(fā)性增長的現(xiàn)實(shí)背景下，雙抗藥物研發(fā)也呈現(xiàn)出百舸爭流的熱鬧景象。但是與PD-1/L1一樣，雙抗還未真正開始就已經(jīng)出現(xiàn)同質(zhì)化競爭的“內(nèi)卷”問題，這也給了后來者一些警示，只有尋求產(chǎn)品差異化，才有趕超前者的機(jī)會(huì)。后續(xù)發(fā)展如何，藥智網(wǎng)還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料：

       康方生物、康寧杰瑞年報(bào)、官網(wǎng)

       《近80款國產(chǎn)雙抗涌入超500億市場！康方、恒瑞、信達(dá)....領(lǐng)軍，今年首 款上市在即》，2021年1月25日

       《超60款新藥獲批臨床，雙特異性抗體爆發(fā)在即？》，藥智網(wǎng)，2021年7月23日

       《中國雙抗技術(shù)全梳理》，醫(yī)藥筆記，2021年8月16日