信達(dá)生物制藥集團(tuán)（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病的創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，近日宣布其自主研發(fā)的重組靶向緊密蛋白連接蛋白18.2（Claudin18.2，CLDN18.2）和分化抗原簇3（CD3）的雙特異性抗體（研發(fā)代號：IBI389）在治療晚期惡性腫瘤的I期臨床試驗(yàn)中完成首例患者給藥。
該研究（NCT05164458）是評估IBI389治療晚期惡性腫瘤的安全性、耐受性和有效性的開放、多中心1a/1b期研究，主要目的是評價IBI389單藥或聯(lián)合治療在治療晚期實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和初步療效。
靶向CD3雙特異性抗體（CD3-BsAbs）或T細(xì)胞銜接抗體（T Cell Engager，TCE）是近年來癌癥免疫治療領(lǐng)域新興的治療方式。TCE通過同時結(jié)合腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen, TAA）和T細(xì)胞上的CD3，將T細(xì)胞重定向到腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷。與傳統(tǒng)的免疫療法不同，CD3-BsAbs通過CD3激活T細(xì)胞，無需T細(xì)胞受體（TCR）與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）—肽段復(fù)合物的結(jié)合，也不依賴T細(xì)胞激活的共刺激信號，即可介導(dǎo)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。IBI389具有高效率和高選擇性地殺傷CLDN18.2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞作用，增加淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤并增強(qiáng)腫瘤免疫應(yīng)答，但同時具有較低的CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征）風(fēng)險。臨床前結(jié)果表明，即使在CLDN18.2低表達(dá)的細(xì)胞系中，IBI389仍能與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤效應(yīng)，有望覆蓋常規(guī)CLDN18.2抗體無效的中低表達(dá)人群，進(jìn)一步擴(kuò)大潛在獲益人群范圍。
該項(xiàng)研究的主要研究者，四川大學(xué)華西醫(yī)院腹部腫瘤科主任、腫瘤分子靶向治療研究室主任畢鋒教授指出：“近年來，CLDN18.2作為腫瘤特異性抗原成為分子生物研發(fā)領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)，一些研究的初步療效結(jié)果顯示該靶點(diǎn)具有高度成藥的可能性，而IBI389雙抗區(qū)別于傳統(tǒng)單抗類藥物，能促進(jìn)T細(xì)胞浸潤腫瘤并產(chǎn)生殺傷作用，增強(qiáng)了單藥的抗腫瘤效應(yīng)，我們很期待IBI389在CLDN18.2表達(dá)的實(shí)體瘤患者中能獲得積極結(jié)果。”
信達(dá)生物制藥集團(tuán)高級副總裁周輝博士表示：“IBI389是信達(dá)TCE領(lǐng)域的一個良好開端，通過信達(dá)國清院科學(xué)家的精心構(gòu)建和篩選，臨床前研究結(jié)果顯示IBI389具有高效且安全可控的抗腫瘤作用，我們相信作為針對CLDN18.2一款差異化分子，IBI389將為晚期胃癌和胰 腺癌患者帶來確切的臨床獲益和相對良好的耐受性。”
關(guān)于IBI389
IBI389是信達(dá)生物自主研發(fā)的一種抗CLDN18.2的T細(xì)胞銜接雙特異性抗體，通過連接T細(xì)胞受體復(fù)合體中的CD3和腫瘤細(xì)胞表面的CLDN18.2抗原，誘導(dǎo)免疫突觸形成，刺激T細(xì)胞活化，促進(jìn)細(xì)胞溶解蛋白的產(chǎn)生、炎性細(xì)胞因子的釋放和T細(xì)胞進(jìn)一步增殖，從而達(dá)到持續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞控制腫瘤生長的目的。
關(guān)于緊密連接蛋白18.2（Claudin18.2）
Claudin蛋白是緊密連接（tight junction）復(fù)合物分子關(guān)鍵組分，在人體的生命活動中，緊密連接起著重要的作用。Claudin18.2是Claudin蛋白家族中的一員，它是一種具有高度組織表達(dá)特異性的蛋白，正常生理狀態(tài)下僅在胃粘膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá), 但在胃癌、胰 腺癌、食道腺癌、結(jié)直腸腺癌等多種腫瘤中Claudin18.2卻呈現(xiàn)高表達(dá)。這一正常組織局限性表達(dá)而腫瘤中特異性高表達(dá)的特點(diǎn)使Claudin18.2成為了研究人員開發(fā)實(shí)體瘤免疫療法的一個理想靶點(diǎn)。
全球范圍內(nèi)，已有多款候選療法正在臨床開發(fā)階段，這些藥物的開發(fā)類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物以及CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。目前尚無靶向Claudin18.2的療法獲批上市。
關(guān)于胃癌和胰 腺癌
胃癌和胰 腺癌都是嚴(yán)重危害人體生命健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。最新全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2020年全球胃癌新發(fā)病例約108.9萬，占全球癌癥發(fā)病人數(shù)的5.6%，死亡人數(shù)約為76.8萬人，占全球癌癥死亡人數(shù)的7.7%。胰 腺癌新發(fā)病例約49.5萬，占全球癌癥發(fā)病人數(shù)的2.6%，死亡人數(shù)約為46.6萬人，占全球癌癥死亡人數(shù)的4.7%。根據(jù)2019年國家癌癥中心發(fā)布的全國惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國胃癌發(fā)病人數(shù)約40.3萬人，占總惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的10.26%，僅次于肺癌的20.03%，以發(fā)病率29.31/10萬人列于第二；死亡人數(shù)為29.1萬人，占總惡性腫瘤死亡人數(shù)的12.45%，位于肺癌、肝癌之后，死亡率為21.16/10萬人。2015年全國胰 腺癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別為9.5萬和8.5萬，位居惡性腫瘤發(fā)病和死亡的第10位和第6位，胰 腺癌發(fā)病率與死亡率之比為1：0.89，是名副其實(shí)的“癌中之王”。盡管近年來在治療手段上取得了進(jìn)展，但耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍不可避免，晚期胃癌患者5年生存率約為5-20%，中位生存約為10個月。胰 腺癌預(yù)后更差，5年生存率僅為6～8%。
關(guān)于信達(dá)生物
“始于信，達(dá)于行”，開發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥，是信達(dá)生物的理想和目標(biāo)。信達(dá)生物成立于2011年，致力于開發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病的創(chuàng)新藥物。2018年10月31日，信達(dá)生物制藥在香港聯(lián)合交易所有限公司主板上市，股票代碼：01801。
自成立以來，公司憑借創(chuàng)新成果和國際化的運(yùn)營模式在眾多生物制藥公司中脫穎而出。建立起了一條包括32個新藥品種的產(chǎn)品鏈，覆蓋腫瘤、代謝疾病、自身免疫等多個疾病領(lǐng)域，其中7個品種入選國家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)。公司已有 7個產(chǎn)品（信迪利單抗注射液，商品名：達(dá)伯舒®，英文商標(biāo)：TYVYT®；貝伐珠單抗生物類似藥，商品名：達(dá)攸同®，英文商標(biāo)：BYVASDA ®；阿達(dá)木單抗生物類似藥，商品名：蘇立信®，英文商標(biāo)：SULINNO ®；利妥昔單抗生物類似藥，商品名：達(dá)伯華®，英文商標(biāo)：HALPRYZA®; pemigatinib口服抑制劑，商品名：達(dá)伯坦®，英文商標(biāo)：PEMAZYRE®; 奧雷巴替尼，商品名：耐立克®; 雷莫西尤單抗，商品名：希冉擇®，英文商標(biāo)：CYRAMZA®）獲得批準(zhǔn)上市， 1個品種在NMPA審評中，5個品種進(jìn)入III期或關(guān)鍵性臨床研究，另外還有19個產(chǎn)品已進(jìn)入臨床研究。
信達(dá)生物已組建了一支具有國際先進(jìn)水平的高端生物藥開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化人才團(tuán)隊(duì)，包括眾多海歸專家，并與美國禮來制藥、Adimab、Incyte、MD Anderson 癌癥中心和韓國Hanmi等國際合作方達(dá)成戰(zhàn)略合作。信達(dá)生物希望和大家一起努力，提高中國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對生命健康美好愿望的追求。
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