近兩年，受COVID-19刺激，整個(gè)制藥行業(yè)表現(xiàn)強(qiáng)勁，并取得迅猛發(fā)展。近日，F(xiàn)ierceBiotech發(fā)布了2021年研發(fā)投入最多的十大制藥企業(yè)名單。

       從榜單來(lái)看，羅氏依然是研發(fā)投入最大的藥企，其研發(fā)投入達(dá)161億美元。這個(gè)數(shù)據(jù)有多恐怖，我們可以拉出恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)投入與之做個(gè)簡(jiǎn)單的對(duì)比，2018年到2020年恒瑞醫(yī)藥的研發(fā)投入分別是26.70億元、38.96億元、49.89億元，2021年恒瑞醫(yī)藥前三季度累計(jì)投入研發(fā)資金41.42億元，占營(yíng)業(yè)收入的比重達(dá)到20.5%。雖然研發(fā)占收入比重已與羅氏相當(dāng)，但是從研發(fā)金額的絕 對(duì) 值來(lái)看恒瑞醫(yī)藥仍難望其項(xiàng)背。我們也應(yīng)清楚地認(rèn)識(shí)到我國(guó)的創(chuàng)新藥與國(guó)外相比僅僅是剛剛起步，未來(lái)還有很大成長(zhǎng)空間。

       位居榜單前三的另外兩家企業(yè)分別是強(qiáng)生和輝瑞，他們?cè)谛鹿诜窝撞《?*、治療藥物上投入巨大，且得到了豐厚的回報(bào)。輝瑞在2021年研發(fā)投入增長(zhǎng) 47%，達(dá)138 億美元，而且今年很可能會(huì)有同樣的增長(zhǎng)幅度。相應(yīng)地，輝瑞在2021 年的銷售額達(dá)到813 億美元，其中 370 億美元來(lái)自 COVID-19 ** Comirnaty。

       表1 2021年全球研發(fā)投入TOP ⑩制藥企業(yè)（數(shù)據(jù)來(lái)源：FierceBiotech）

       TOP 01羅氏

       2021年研發(fā)投入161億美元

       羅氏已多次位列研發(fā)投入TOP榜榜首。

       2021年，羅氏增加了對(duì)晚期腫瘤領(lǐng)域和神經(jīng)科學(xué)項(xiàng)目的研發(fā)投入。根據(jù)羅氏最近公布的年報(bào)，有11個(gè)處于3期臨床的項(xiàng)目，其中6款為潛在的癌癥療法，4款為神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的創(chuàng)新療法。在這些療法里，抗TIGIT抗體tiragolumab，選擇性雌激素受體降解劑giredestrant、抗淀粉樣蛋白β抗體 gantenerumab 和 BTK 抑制劑 fenebrutinib備受關(guān)注。

       當(dāng)然，羅氏在研發(fā)方面的投資也迎來(lái)了不錯(cuò)的回報(bào)。2021 年，羅氏在中國(guó)、歐洲和日本獲得了六項(xiàng) FDA 批準(zhǔn)（其中一半是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域）以及 27 項(xiàng)重要授權(quán)。2022年羅氏的Vabysmo又被FDA批準(zhǔn)用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性。

       另外，羅氏還在診斷、數(shù)字項(xiàng)目、COVID-19、血液篩查及阿爾茨海默病方面也增加了部分投入。

       TOP 02強(qiáng)生

       2021年研發(fā)投入147億美元

       強(qiáng)生今年的排名上升了一位。盡管與2020年相比，強(qiáng)生的研發(fā)支出增加了21%，但是由于COVID-19 **和公司的其他產(chǎn)品銷售收入增加，強(qiáng)生的研發(fā)投入占收入的比例僅增加了一個(gè)百分點(diǎn)。

       強(qiáng)生有望推出另一款**，其呼吸道合胞病毒（RSV）**2期臨床試驗(yàn)顯示，在預(yù)防 65 歲及以上成年人與 RSV 相關(guān)的下呼吸道疾病方面有效性達(dá)到80%。

       除**之外，強(qiáng)生也布局了腫瘤相關(guān)的治療項(xiàng)目。2021 年 12 月，楊森向 FDA 提交了一份針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的現(xiàn)成 T 細(xì)胞療法的申請(qǐng)。今年3月，楊森與傳奇生物聯(lián)合開發(fā)的BCMA CAR-T療法Carvykti（cilta-cel）已獲得FDA的批準(zhǔn)。

       但也并非一帆風(fēng)順，強(qiáng)生在bermekimab 的研發(fā)的過(guò)程中就經(jīng)歷了不小的坎坷。2019年強(qiáng)生從XBiotech收購(gòu)了該藥物，用于治療特應(yīng)性皮炎和化膿性汗腺炎，但是針對(duì)前一個(gè)適應(yīng)癥的研究已停止，使公司損失超過(guò)6億美元。

       TOP 03輝瑞

       2021年研發(fā)投入138億美元

       2021年輝瑞的新冠相關(guān)產(chǎn)品銷售總額達(dá)到368.57億美元，占公司全年?duì)I收 45.34%，且在全球新冠相關(guān)產(chǎn)品銷售中分得最大份額（42.87%），其中mRNA 新冠**銷售額達(dá)367.81億美元，成為 2021 年度銷售額最大的產(chǎn)品。受益于新冠**Comirnaty和新冠口服藥物Paxlovid，2022年輝瑞可以預(yù)見(jiàn)仍然是最 大的贏家。

       在其他領(lǐng)域，輝瑞正在通過(guò)收購(gòu)擴(kuò)大其管線，公司優(yōu)先考慮已經(jīng)進(jìn)入臨床后期的項(xiàng)目，以便可以迅速將這些產(chǎn)品推向市場(chǎng)獲取利潤(rùn)。輝瑞還在研究用于癌癥治療的下一代 CDK 抑制劑，旨在克服乳腺癌治療的耐藥性問(wèn)題。目前輝瑞已經(jīng)開展了四項(xiàng)針對(duì)不同階段乳腺癌的項(xiàng)目，其中三個(gè)是新分子，還有一個(gè)是Ibrance 與ARV-471 的藥物組合。另外輝瑞與Valneva公司正在合作開發(fā)一種萊姆病**，該**的中期數(shù)據(jù)也非常的樂(lè)觀。

       TOP 04默沙東

       2021年研發(fā)投入122億美元

       2021年的最后幾天默沙東的新冠口服藥物molnupiravir獲得FDA 緊急授權(quán)，默沙東預(yù)計(jì)該藥物今年的銷售額將在50億至60億美元之間，這大約是該公司2021年研發(fā)投入的一半。

       另外，默沙東的重磅抗腫瘤藥物Keytruda，獨(dú)占了 PD-1/PD-L1 類藥物市場(chǎng)半壁江山，2021年銷售收入 171.86 億美元，實(shí)現(xiàn)了18%的強(qiáng)勁增長(zhǎng)。目前獲批適應(yīng)癥已超過(guò) 40 項(xiàng)，廣泛覆蓋多癌種的一線、二線及后線療法等，且仍在持續(xù)拓展應(yīng)用范圍。

       但默沙東在治療HIV藥物的研發(fā)路上遭遇了許多挫折。去年11月，默沙東暫停了 MK-8507 的開發(fā)，三周之后默沙東又停止了islatravir 的兩項(xiàng) 3 期臨床試驗(yàn)的注冊(cè)。更加糟糕的是，默沙東和吉利德暫停了lenacapavir+islatravir每周一次口服方案的2期臨床試驗(yàn)。2022年默沙東似乎也不太順利，盡管gefapixant在日本獲批用于治療慢性咳嗽，但是在FDA遭到了否決。

       TOP 05百時(shí)美施貴寶

       2021年研發(fā)投入113億美元

       相較于2020年，百時(shí)美施貴寶在研發(fā)投入榜單上的排名下降了一位，但是該公司2021年在研發(fā)上取得兩項(xiàng)重大進(jìn)展。FDA于 2021 年 2 月批準(zhǔn)Breyanzi 用于某些類型的大 B 細(xì)胞淋巴瘤。一個(gè)月后FDA批準(zhǔn)了Abecma用于已接受至少四線治療的多發(fā)性骨髓瘤患。

       與一些擁有 COVID-19 抗體和**的大型制藥公司相比，百時(shí)美施貴寶尚未獲得 SARS-CoV-2 相關(guān)項(xiàng)目的批準(zhǔn)。腫瘤業(yè)務(wù)仍然是百時(shí)美施貴寶收入的支柱，自 2019 年底收購(gòu)新基后，Revlimid （來(lái)那度胺）、Opdivo（納武利尤單抗）、Pomalyst（泊馬度胺）成為 BMS 抗腫瘤藥業(yè)務(wù)三大支柱，總計(jì)銷售額超過(guò) 236 億美元，占據(jù) BMS 腫瘤相關(guān)業(yè)務(wù)總營(yíng)收的78.4%。

       目前BMS 正在細(xì)胞療法方面加倍投入，兩款 CAR-T 產(chǎn)品 Breyanzi（anti-CD19 CAR-T）和 Abecma（anti-BCMA CAR-T）分別實(shí)現(xiàn)營(yíng)收 0.87 億、1.64 億美元，或?qū)⒊蔀楣拘碌脑鲩L(zhǎng)引擎。

       TOP 06阿斯利康

       2021年研發(fā)投入97億美元

       阿斯利康2021年研發(fā)投入排名第六，在去年跌出榜單前十之后，阿斯利康將其研發(fā)投入增加了62%。這些投入主要集中在 COVID-19藥物開發(fā)和晚期腫瘤臨床試驗(yàn)。

       2021年，阿斯利康的COVID-19**Vaxzevria和抗SARS-CoV-2抗體組合Evusheld，取得了40億美元的銷售收入。阿斯利康還布局了一系列新分子的后期研究，包括選擇性雌激素受體降解劑camizestrant、檢查點(diǎn)抑制劑 Imfinzi 和抗體藥物偶聯(lián)藥物Enhertu和datopotamab deruxtecan。目前，阿斯利康研發(fā)管線中的 3 期腫瘤學(xué)試驗(yàn)數(shù)量多達(dá) 17 項(xiàng)，高于一年前的 13 項(xiàng)。

       TOP 07諾華

       2021年研發(fā)投入90億美元

       諾華抗腫瘤藥種類繁多，但尚無(wú)重磅拳頭產(chǎn)品。經(jīng)典產(chǎn)品呈穩(wěn)定增長(zhǎng)趨勢(shì)，2021 年銷售額前三的品種為 Taslgna（尼洛替尼），營(yíng)收 20.60 億美元；Tafinlar+mekinist（達(dá)拉菲尼+曲美替尼）銷售額為 16.93 億美元；Jakavi（磷酸蘆可替尼）營(yíng)收 15.95億美元。

       目前諾華正在開發(fā)一種一次性基因療法 GT005，用于治療地理萎縮，目前已經(jīng)進(jìn)行了三項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括兩項(xiàng)2期試驗(yàn)。

       諾華在去年以8億美元的預(yù)付款收購(gòu)了Gyroscope Therapeutics，還與中國(guó)生物技術(shù)公司百濟(jì)神州合作，獲得TIGIT蛋白抑制劑項(xiàng)目的授權(quán)，目前處于肺癌的3期臨床。去年12月份，與比利時(shí)大型制藥公司UCB合作，共同開發(fā)和商業(yè)化 UCB 的帕金森氏癥候選藥物，該藥物目前處于臨床2期。

       TOP 08葛蘭素史克

       2021年研發(fā)投入72億美元

       葛蘭素史克在2021年有兩個(gè)新藥獲批，分別是PD-1藥物Jemperli（適用于治療患有錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (dMMR) 復(fù)發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌的成年患者）和HIV治療藥物Cabenuva。Cabenuva是全球首 個(gè)獲批的長(zhǎng)效、可注射HIV治療方案。

       但是，在 COVID-19**的競(jìng)爭(zhēng)中，葛蘭素史克落后于輝瑞和強(qiáng)生公司。作為世界上做大的**制造商之一，葛蘭素史克開發(fā)的新冠**直到2022年才達(dá)到關(guān)鍵里程碑。在2022年2月23日披露的3期臨床試驗(yàn)顯示與賽諾菲合作的COVID-19 **omicron的保護(hù)效率達(dá)到58%，目前正在與美國(guó)和歐洲的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。

       TOP 09艾伯維

       2021年研發(fā)投入71億美元

       艾伯維和去年一樣保持在第九的位置，而且其研發(fā)支出占總收入的比例在榜單中最少，僅為12%。

       2021年艾伯維進(jìn)行了多項(xiàng)合作與并購(gòu)。其中收購(gòu)TeneoOne使艾伯維進(jìn)入了治療多發(fā)性骨髓瘤的賽道，獲得BCMA/CD3 的雙特異性抗體TNB-383B，該藥物中期結(jié)果取得79%的客觀緩解率 (ORR) ，以及 29% 的完全緩解 (CR)。

       與Regenxbio 合作是艾伯維另一項(xiàng)關(guān)鍵交易，該公司專注于一次性基因治療慢性視網(wǎng)膜疾病，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變和黃斑變性。此外艾伯維還擴(kuò)大了與 Calico的合作，開發(fā)治療老年疾病的療法，如神經(jīng)退行性疾病和癌癥。

       TOP ⑩禮來(lái)公司

       2021年研發(fā)投入70億美元

       目前禮來(lái)有兩款重磅潛力藥物，分別是donanemab（針對(duì)阿爾茲海默癥）和tirzepatide（針對(duì)2型糖尿?。?/p>

       Donanemab是靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，已在2期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)。除了donanemab，禮來(lái)還在開發(fā)solanezumab用于治療阿爾茲海默癥，但是該藥進(jìn)展緩慢，前景尚不確定。

       禮來(lái)新一代非共價(jià)BTK抑制劑pirtobrutinib也展現(xiàn)了不錯(cuò)的前景，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床研究。在免疫學(xué)方面，禮來(lái)正在準(zhǔn)備向FDA 提交mirikizumab治療潰瘍性結(jié)腸炎的申請(qǐng)。