國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，南京北恒生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱北恒生物）自主研發(fā)的CTA101 UCAR-T細(xì)胞注射液產(chǎn)品正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可。CTA101是CDE批準(zhǔn)的國(guó)內(nèi)首 款"現(xiàn)貨型"UCAR-T（通用型CAR-T）細(xì)胞治療產(chǎn)品，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（R/R B-ALL）。

       CTA101是北恒生物自主研發(fā)，具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的CTA101細(xì)胞注射液。是國(guó)內(nèi)首 個(gè)基于CRISPR基因編輯技術(shù)的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，是國(guó)內(nèi)第一個(gè) UCAR-T創(chuàng)新藥。

       開發(fā)通用型CAR-T（UCAR-T）的必要性

       CAR-T療法全稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，其主要原理是，從癌癥病人身上分離免疫T細(xì)胞，利用基因工程技術(shù)為T細(xì)胞引入一個(gè)能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞并同時(shí)激活T細(xì)胞的嵌合抗體，然后將擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。

       CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤中表現(xiàn)優(yōu)異，目前全球已有7款產(chǎn)品上市。已上市的CAR-T產(chǎn)品均屬于自體細(xì)胞療法，即利用患者自身的T細(xì)胞來進(jìn)行個(gè)體化治療，因此治療過程中存在一些困難和挑戰(zhàn)：較長(zhǎng)的制備時(shí)間可能導(dǎo)致患者因疾病進(jìn)展而無法回輸T細(xì)胞，增加治療風(fēng)險(xiǎn)；較高的制備失敗率以及部分患者T細(xì)胞水平過低也可能影響患者的治療結(jié)局；此外，個(gè)體化制備也導(dǎo)致目前CAR-T產(chǎn)品的價(jià)格相對(duì)昂貴。由于這些局限性，同種異體（Allogeneic）或現(xiàn)貨型（off-the-shelf）CAR-T細(xì)胞療法即UCAR-T成了目前重要的研究方向。

       UCAR-T不需要依據(jù)患者進(jìn)行相應(yīng)修飾，而是直接將來源于非患者供體的T細(xì)胞進(jìn)行工程化，以工業(yè)級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)提前制備，用于大量的患者群體，做到通用化。

UCAR-T制備流程（圖片來源：BING）

       相比自體CAR-T，UCAR-T具有抗腫瘤活性高、成本低和可及性高等優(yōu)勢(shì)。通用型免疫細(xì)胞治療無需配型，"現(xiàn)貨"存儲(chǔ)，即時(shí)使用，顯著降低病人治療周期，一位健康捐獻(xiàn)者可制備成百上千人份"現(xiàn)貨"，可顯著降低細(xì)胞治療成本。有望從根本上解決當(dāng)前CAR-T治療成本高、時(shí)間久、生產(chǎn)難、個(gè)性化的困境，實(shí)現(xiàn)免疫細(xì)胞治療的可負(fù)擔(dān)性和可及性，被稱為細(xì)胞療法的下一代革命。因此，吸引了諸多公司加入這條新興賽道。

       在全球UCAR-T技術(shù)開發(fā)隊(duì)伍中，已經(jīng)涌現(xiàn)了一批代表企業(yè)：

       Cellectis--UCAR-T19等

       Cellectis公司開發(fā)了基于TALEN基因編輯技術(shù)的UCAR-T技術(shù)平臺(tái)，公司基于該平臺(tái)的UCAR-T產(chǎn)品一直處于該領(lǐng)域全球臨床進(jìn)展的領(lǐng) 先水平，已有6款UCAR-T細(xì)胞療法獲批臨床（其中包括合作項(xiàng)目）：UCAR-T19、UCAR-T22、UCAR-TCS1、UCAR-T123、ALLO-501、ALLO-715。

       Allogene--ALLO-501A

       ALLO-501 是 Allogene 公司研發(fā)的抗 CD19 UCAR-T 治療藥物，可以識(shí)別 B 細(xì)胞（包括癌性 B 細(xì)胞）上表達(dá)的一種細(xì)胞表面蛋白 CD19。2021 ASCO 上公布了ALPHA2研究結(jié)果，這是一項(xiàng)針對(duì)ALLO-501A 開展的單臂、開放標(biāo)簽、II期研究，用于復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤治療。

       截止 2021 年 1 月 15 日，共入組了 11 例患者。結(jié)果顯示，最常見的 AE 是貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少 (73%)；和淋巴細(xì)胞減少癥（64%）。沒有報(bào)告 GVHD（移植物抗宿主病） 或 ICANS（神經(jīng)**綜合征）。

       CRISPR Therapeutics--CTX110

       CTX110是一款利用CRISPR基因編輯技術(shù)改造的UCAR-T細(xì)胞療法，將靶向CD19抗原的嵌合抗原受體定位敲入細(xì)胞的天然T細(xì)胞受體位點(diǎn)，同時(shí)使用CRISPR技術(shù)消除TCR，防止移植物抗宿主?。℅vHD）的產(chǎn)生。針對(duì)UCAR-T細(xì)胞難以在患者體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間留存的問題，CRISPR Therapeutics使用CRISPR消除了在CAR-T細(xì)胞表面表達(dá)的MHC I，降低患者自身T細(xì)胞對(duì)CAR-T細(xì)胞的排斥。

       在I期臨床試驗(yàn)CARBON中，總計(jì)26例大B細(xì)胞淋巴瘤患者接受了CTX110的治療，隨訪至少28天。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在接受劑量超過10^8個(gè)細(xì)胞的CTX110治療的患者中，基于意向治療分析的總緩解率為58%，完全緩解率為38%。接受治療6個(gè)月后，完全緩解率為21%，最長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間超過18個(gè)月，這顯示了CTX110具有持久的緩解潛力。同時(shí)，數(shù)據(jù)顯示各類型患者均有應(yīng)答，包括難治性患者、巨大腫塊患者或既往自體干細(xì)胞移植后疾病進(jìn)展患者。

       Precision BioSciences--PBCAR0191

       PBCAR0191是Precision BioSciences基于專有的ARCUS?基因組編輯平臺(tái)研發(fā)的一種抗CD19 UCAR-T 細(xì)胞療法。在2021年ASCO 年會(huì)上報(bào)告了 PBCAR0191治療非霍奇金淋巴瘤（NHL） 隊(duì)列的結(jié)果。

       在 CAR-T 細(xì)胞治療前接受強(qiáng)化高劑量淋巴清除方案的 9 例NHL患者中，ORR達(dá)到 89%，其中 7 例患者 (78%) 在輸注后第 28 天達(dá)到完全緩解。此外，隊(duì)列中未出現(xiàn) GVHD 病例。

       國(guó)外在通用CAR-T領(lǐng)域起步較早，但在當(dāng)前國(guó)內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法蓬勃發(fā)展的背景下，也涌現(xiàn)出了為數(shù)不多的UCAR-T玩家，除了前面提到的北恒生物外，還有亙喜生物、邦耀生物、茂行生物、隆耀生物等。

       目前，自體CAR-T技術(shù)已經(jīng)相對(duì)成熟，但對(duì)于其面臨局限和挑戰(zhàn)，UCAR-T療法被寄予了厚望，成為了當(dāng)細(xì)胞療法研究的一個(gè)熱門方向，同時(shí)也是未來細(xì)胞治療發(fā)展的重點(diǎn)方向。

       但通用CAR-T細(xì)胞的制備技術(shù)相對(duì)復(fù)雜，技術(shù)壁壘也相對(duì)較高。另外，其安全性也一直是研發(fā)界關(guān)注的焦點(diǎn)，目前通用CAR-T最 大的挑戰(zhàn)還是在于要克服GVHD和受體對(duì)異基因T細(xì)胞的排斥反應(yīng)，另外，在眾多通用CAR-T細(xì)胞中應(yīng)用的創(chuàng)新基因編輯技術(shù)也還需要更多的研究和理論來支持。

       參考：

       1.https://www.biospace.com/article/releases/cellectis-presents-first-preclinical-data-on-ucartmeso-an-allogeneic-car-t-cell-product-candidate-targeting-mesothelin-to-treat-solid-tumors-at-the-annual-meeting-of-the-society-for-immunotherapy-of-cancer/.

       2.Bijal S, et al. Abstract 7516. Presented at: ASCO Annual Meeting (virtual meeting); June 4-8, 2021.