世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示， 2020年，女性乳腺癌發(fā)病人數(shù)首次超過肺癌，成為全球最常見癌癥。2020年，全球新確診乳腺癌病例高達226萬，約占所有新確診癌癥病例的11.7%，占女性新確診癌癥病例的24.5%，居于女性癌癥發(fā)病首位。

       同時，乳腺癌也是中國女性發(fā)病率最高的癌種。隨著臨床診療水平的提高，近年來乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)及治療預后均有較大改善。但仍有很多乳腺癌患者初診時即為晚期，確診時伴有骨及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，嚴重影響預后。

       骨骼是乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移的常見部位，發(fā)生率約占所有乳腺癌患者的三分之一，占乳腺癌遠處轉(zhuǎn)移第二位，骨轉(zhuǎn)移嚴重影響乳腺癌患者的生活質(zhì)量和存活率。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移后常見并發(fā)癥包括疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫等，稱為乳腺癌骨相關事件（SREs），成為乳腺癌臨床管理的痛點。

       PART.01

       骨改良藥物——雙膦酸鹽

       骨轉(zhuǎn)移的治療包括手術治療、局部放療和骨改良藥物治療。過去幾十年中，雙磷酸鹽是唯一可選的骨改良藥物。雙膦酸鹽是焦膦酸鹽的穩(wěn)定類似物，使用后能迅速從血液循環(huán)進入骨組織，并與礦化骨基質(zhì)結合，優(yōu)先與骨吸收過程中的活躍骨重塑區(qū)域結合，這種優(yōu)先結合，導致破骨細胞吸收腔中雙膦酸鹽的含量非常高。在骨吸收過程中，破骨細胞內(nèi)雙膦酸鹽作為類似物阻斷甲羥戊酸途徑，最終破壞骨細胞功能或凋亡細胞死亡。

       本著一代更比一代強的原則，目前，雙膦酸鹽類藥物已經(jīng)發(fā)展至三代：

       ● 第一代代表藥物包括依替膦酸、氯屈膦酸；

       ● 第二代代表藥物包括帕米膦酸、阿侖膦酸；

       ● 第三代代表藥物有利塞膦酸、伊班膦酸和唑來膦酸。

       唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽類藥物，由于和骨有高度的親和力，能夠比癌細胞優(yōu)先到達骨代謝的部位，到達骨轉(zhuǎn)移部位后，會和破骨細胞結合，抑制破骨細胞的活性，最終抑制破骨細胞介導的骨質(zhì)重吸收過程，進而改善骨質(zhì)、減少骨相關事件的發(fā)生。

       PART. 02

       骨改良藥物——地舒單抗

       隨著基礎研究破解腫瘤骨轉(zhuǎn)移背后的關鍵機制——依賴于RANKL/核因子κB受體活化因子/骨保護素（RANKL/RANK/OPG）信號通路的破骨細胞活化與成熟，RANKL抑制劑地舒單抗應運而生。

       地舒單抗是一種人免疫球蛋白G2（IgG2）單克隆抗體，對RANKL具有高特異性和親和性。該藥通過與RANKL結合，阻止破骨細胞RANK信號通路的激活，打破了癌癥骨轉(zhuǎn)移的"惡性循環(huán)"，從而達到抑制腫瘤生長和減少骨質(zhì)破壞的雙重功效。基于一系列臨床研究的探索，地舒單抗先后被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批用于骨質(zhì)疏松、實體瘤骨轉(zhuǎn)移、骨巨細胞瘤、惡性腫瘤高鈣血癥等領域。

       PART. 03

       臨床療效：地舒單抗 VS 唑來膦酸

       一項比較地舒單抗和唑來膦酸的Meta分析（該研究包括5723例惡性實體瘤骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨髓瘤患者）結果顯示，與唑來膦酸相比，地舒單抗明顯延遲了首次發(fā)生SREs的時間，地舒單抗和唑來膦酸首次出現(xiàn)SRE的中位時間分別是27.66個月 vs 19.45個月，地舒單抗的絕 對獲益達到8.21個月，將首次SRE發(fā)生風險顯著降低17%。地舒單抗還可以顯著延緩病理性骨折、骨手術和/或骨放療及脊髓壓迫等所有4種類型SRE，延緩惡性高鈣血癥發(fā)生時間，在降低首次和后續(xù)SRE發(fā)生方面均優(yōu)于唑來膦酸。

       不僅如此，一項乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者根據(jù)用藥方案隨機分為地舒單抗組（1026例）和唑來膦酸組（1020例）的研究顯示，地舒單抗能夠延長首次SREs發(fā)生的中位時間（32.4個月 vs. 27.4個月），降低SREs發(fā)生率（31% vs. 36%），且腎**的發(fā)生率更低（4.9% vs. 8.5%）。

       基于地舒單抗優(yōu)越的臨床療效，國內(nèi)外多項指南均推薦地舒單抗用于治療晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者。2019年5月地舒單抗被中國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準用于治療不可手術切除或者手術切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤。2020年11月20日，地舒單抗迎來了國內(nèi)獲批的第二個適應證，被NMPA批準用于預防實體瘤骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨髓瘤引起的SRE，并且于2020年12月28日，該適應證成功入選國家醫(yī)保目錄。

       2021年《CSCO乳腺癌診療指南》將地舒單抗作為1A類最 高級別進行臨床治療推薦并更新至CSCO AI智能輔助系統(tǒng)；同時，《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關疾病臨床診療專家共識》在骨改良藥物推薦中，除了有唑來膦酸、伊班膦酸等雙膦酸鹽以外，RANKL抑制劑地舒單抗也作為1級推薦（1A）。

       PART. 04

       給藥方式和代謝途徑

       在給藥方式上，唑來膦酸為靜脈給藥，滴注時間不低于15分鐘。而且唑來膦酸主要經(jīng)腎 臟排泄，長期使用對腎 臟負擔較大，會損害腎功能，引起急性腎小管壞死等。

       地舒單抗則為皮下注射，每4周一次。且不經(jīng)腎 臟代謝，使用過程中無需監(jiān)測腎功能，不必根據(jù)基礎腎功能進行劑量調(diào)整或中斷用藥，無急性期反應發(fā)生?；颊咴陂T診即可完成治療，減少住院次數(shù)和/或住院時間，依從性顯著提高，治療完成度高，便于管理，因而是更加便捷安全的治療方式。

       PART. 05

       價格

       2021年3月1日起，地舒單抗從原來的5298元/支，降至1060元/支，并納入乙類醫(yī)保，醫(yī)保適應證是骨巨細胞瘤。對于想要預防SRE的乳腺癌患者即使不能享受醫(yī)保報銷，也依然能夠享受降幅近80%的價格優(yōu)惠；而唑來膦酸也屬于乙類醫(yī)保用藥?；颊呖筛鶕?jù)自身適應證以及經(jīng)濟能力來選擇用藥。

       此前，以唑來膦酸為代表的雙磷酸鹽類藥物一直是臨床醫(yī)生防治腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移為數(shù)不多的選擇之一。近年來，在多項大型臨床實驗中，地舒單抗的優(yōu)勢逐漸得到體現(xiàn)。無論從首次發(fā)生SRE的時間，還是人均出現(xiàn)SRE的次數(shù)，都顯著優(yōu)于唑來膦酸。其簡便的口服給藥方式、不受腎 臟功能影響的血藥濃度及排泄途徑，給臨床醫(yī)生和患者雙方都有效減負。

       PART. 06

       地舒單抗國內(nèi)競爭格局

       地舒單抗注射液為安進公司的原研RANKL抑制劑。在國內(nèi)，地舒單抗被列入2018年11月CDE公布的《第一批臨床急需境外新藥名單》。為了明確地舒單抗技術原則，助于提高企業(yè)研發(fā)效率，2020年4月CDE發(fā)布了其組織起草的《地舒單抗注射液生物類似藥（惡性腫瘤適應癥）臨床試驗指導原則（征求意見稿）》。

       據(jù)悉，地舒單抗序列的中國專利將于2022年到期，目前國內(nèi)已有10余家企業(yè)布局地舒單抗生物類似物市場。其中齊魯制藥、博安生物已先后遞交上市申請并獲CDE受理。邁威生物、康寧杰瑞和上海邁泰亞博生物技術有限公司處于III期臨床，海正藥業(yè)、豪森藥業(yè)、復宏漢霖等5家企業(yè)處于I期臨床。

       所以，盡管安進公司的原研地舒單抗注射液有著“先發(fā)”優(yōu)勢，但是隨著地舒單抗生物類似藥后來者的獲批，前者的市場空間將遭到擠壓。

       目前地舒單抗在國際上已被廣泛用于前列腺癌、乳腺癌、肺癌等實體瘤骨轉(zhuǎn)移的治療。RANKL抑制劑地舒單抗骨靶向治療的時代已經(jīng)到來，期待未來有更多的生物類似藥可供選擇，使更多腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者從中獲益。

       參考資料：

       1.YAVAS O, et al. Tumori，2007，93(6): 580-58.

       2.Maurizi A, Rucci N. The Osteoclast in Bone Metastasis: Player and Target. Cancers (Basel). 2018 Jun 27;10(7):218.

       3.謝曉娟, 佟仲生. 乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的內(nèi)科治療[J]. 國際腫瘤學雜志, 2015.

       4.Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer：A randomized，double-blind study［J］. J Clin Oncol，2010，28（35）：5132-5139.

       5.Yee AJ, Raje NS. Denosumab for the treatment of bone disease in solid tumors and multiple myeloma. Future Oncol. 2018 Feb;14(3):195-203.

       專欄作者

       小時光

       生化與分子生物學背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實體瘤的發(fā)病機制和用藥方案?，F(xiàn)以發(fā)現(xiàn)和傳播知識為謀生手段，學無止境，希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫(yī)藥領域的黃金時代。