在女性正常乳房發(fā)育的過程中需要雌激素的表達，但是大量的雌激素分泌會造成體內(nèi)雌激素水平過高，刺激乳腺導管上皮細胞不斷增殖，最終發(fā)展成雌激素受體（estrogen receptor, ER）陽性乳腺癌。而與雌激素恰恰相反的是雄激素，它在表達時會抑制乳腺細胞的增長。雄激素受體會在50%~88%的乳腺癌中表達，而在雌激素受體表達陽性的乳腺癌中平均表達率約為75%。
這時就不得不問一個問題：具有抑制乳腺生長作用的雄激素是否也能被應(yīng)用于雌激素受體表達陽性乳腺癌的治療呢？在歷史上，曾用過雄激素來治療乳腺癌患者，但由于人們技術(shù)水平和對其認知的不足，導致它的**作用限制了其在乳腺癌患者中的臨床應(yīng)用。那時雄激素療法還很不成熟，而且還會導致雄性化的副作用，因此弊大于利。
隨著科學的進步，目前對于雌激素受體陽性乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療是標準療法。然而，耐藥問題是內(nèi)分泌治療亟待解決的難題。
如何逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥？隨著雄激素受體調(diào)節(jié)劑（androgen receptor，AR）的不斷進步，這條路又重新進入了科學家的視野。
近日，F(xiàn)DA授予Enobosarm (Ostarine)快速通道認定，用于治療AR陽性、ER陽性、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。作為一款新型AR激活劑，Enobosarm有何優(yōu)勢？
Enobosarm作用機理
Enobosarm通過激活AR與雄激素結(jié)合進入連續(xù)高表達狀態(tài)，使ERα生物活性降低，減少其作用的發(fā)揮從而抑制乳腺癌細胞增殖；此外，AR與Enobosarm結(jié)合后可通過與ERβ啟動子區(qū)的ARE結(jié)合相對上調(diào)ERβ的mRNA及蛋白水平在乳腺細胞中的表達，增加ERβ對ERα產(chǎn)生的拮抗作用并減少p21和cyclin D的表達，使MCF-7細胞從G1期進入S期的過程受阻，最終抑制腫瘤細胞增生并促進其凋亡，遏制乳腺癌進展。
Enobosarm可以有選擇性地激活AR，而不會與其他類固醇激素受體產(chǎn)生交叉反應(yīng)。已被認定為具有強大的安全性，是非男性化的，沒有肝 臟**，并且沒有血細胞比容的變化的一款AR激動劑。
臨床獲益率高達近80%
在一項開放標簽，多中心，平行設(shè)計的2期G200802試驗中，研究人員著手研究了每天9 mg（n = 72）或18 mg（n = 64）劑量的口服Enobosarm治療絕經(jīng)后AR陽性，ER陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和有效性。
該試驗的主要終點為6個月的臨床獲益率（根據(jù)RECIST 1.1標準），關(guān)鍵的次要終點包括客觀緩解率、最 佳總緩解率、影像學無進展生存期(rPFS)和臨床獲益持續(xù)時間。
主要終點顯示，在每天9mg和18mg Enobosarm AR+組中，具有臨床意義的臨床受益率分別為32%和29%。研究結(jié)束時，9mg組未達到（NR）中位臨床受益持續(xù)時間（8.2個月到NR），18mg 組為14.1個月（11.0-16.5個月）。有完全或部分緩解的AR+患者的最 佳總有效率分別為9毫克和18毫克的35.3%和25.6%。9mg組和18mg組AR+的中位無進展生存期分別為5.6個月（2.9～27.5）和4.2個月（2.8～11）。
研究結(jié)果顯示雄激素受體陽性比例超過40%的患者的總緩解率(ORR)為50%，臨床獲益率（CBR）為79%；21%的患者發(fā)生疾病進展。雄激素受體陽性比例低于40%的患者ORR為0%，CBR為18%；82%的患者發(fā)生疾病進展。
總體而言，Enobosarm的耐受性良好，大多數(shù)觀察到的不良事件為1級和2級。在9mg組中有6名患者（8.0%）和10名患者（16.4%）觀察到藥物相關(guān)的嚴重不良事件（SAEs）3-4級。無男性化、紅細胞壓積增加和肝**的報告。由于9mg和18mg具有相似的療效，但9mg的耐受性稍好，因此enobosarm每日口服劑量為III期研究的推薦劑量。
除了Enobosarm外，比卡魯胺作為一種非甾體抗AR抑制劑，對AR陽性晚期乳腺癌也有一定的治療作用。TBCRC011 Ⅱ期臨床研究共納入51例AR陽性、ER/PR陰性的晚期乳腺癌患者（44例為三陰性乳腺癌），主要研究終點是口服比卡魯胺>6個月的臨床獲益率CBR，結(jié)果顯示，比卡魯胺治療后6個月的CBR為19%（95% CI：7%~39%），中位PFS為12周（95% CI：11～22周）。
綜上，就目前的這些研究數(shù)據(jù)都表明，對于AR 陽性的乳腺癌患者又將迎來一種新的治療選擇，雄激素受體調(diào)節(jié)劑或許也會成為接下來乳腺癌治療的新方向。讓我們一起期待未來有更多這類新藥造福乳腺癌患者。
參考來源：
1.FDA Grants Fast Track Designation to Enobosarm for AR+/ER+ Metastatic Breast Cancer (onclive.com)；
2.https://www.onclive.com/view/survival-advantages-in-metastatic-breast-cancer-move-the-needle-toward-curative-intent-strategies；
3.GUCALP A, TOLANEY S, ISAKOFF S J, et al. Phase Ⅱ trial of bicalutamide in patients with androgen receptor-positive, estrogen receptor-negative metastatic breast cancer［J］. Clin Cancer Res, 2013, 19(19): 5505-5512.
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