1

       腫瘤治療方式

       手術(shù)、放療和化療是癌癥治療的三大基石，免疫療法掀起了癌癥治療的一場(chǎng)革命，這種療法能持久清除殘留在體內(nèi)的少量的、播散的腫瘤細(xì)胞且能提高機(jī)體因放、化療而受損的免疫功能，與常規(guī)三大療法聯(lián)合應(yīng)用顯示出互補(bǔ)的優(yōu)勢(shì)。

       經(jīng)過(guò)大量臨床實(shí)踐，免疫治療在多種腫瘤治療中展示了其良好的應(yīng)用前景，可以提高治療效果，延長(zhǎng)病患生存時(shí)間，改善腫瘤患者的生活狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，有望達(dá)到長(zhǎng)期帶瘤生存或徹底治愈腫瘤的目標(biāo)。

       2

       腫瘤的免疫治療分類

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/L1)

       腫瘤**（provenge，cimavax）

       過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療（CAR-T）：通過(guò)采集人體自身免疫細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增成千倍增多，或增加靶向性殺傷功能，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而來(lái)殺滅血液及組織中的病原體、癌細(xì)胞、突變的細(xì)胞。不直接用外力攻擊癌細(xì)胞，但它通過(guò)培養(yǎng)和處理患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞來(lái)攻擊和處理癌細(xì)胞，與傳統(tǒng)療法有很大的不同。使用自己的細(xì)胞沒(méi)有明顯副作用，它們也可以與三種主要治療方法相結(jié)合，協(xié)同治療，提高癌癥患者的生存率。

       非特異性免疫調(diào)節(jié)劑。

       3

       過(guò)繼細(xì)胞免疫治療的分類

       正常情況下，我們的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別和消除已被感染或受損的細(xì)胞以及已癌變的細(xì)胞。這是因?yàn)槲覀凅w內(nèi)被稱為殺傷性T細(xì)胞的免疫細(xì)胞能夠識(shí)別癌細(xì)胞表面成為抗原的標(biāo)記物。過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法主要利用了這種天然能力，可以通過(guò)不同的方式進(jìn)行治療。

       1）非特異性療法：沒(méi)有明確的免疫細(xì)胞靶點(diǎn)，是從整體上提高人體免疫力而達(dá)到緩解腫瘤癥狀的非特異性療法，如NK細(xì)胞療法；

       2）特異性療法：具有明確的靶點(diǎn)和機(jī)制，能通過(guò)激活或者抑制明確靶點(diǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的免疫激活，如TCR、CAR療法。

       目前國(guó)際上取得重大研究進(jìn)展的四類過(guò)繼性細(xì)胞療法：

       腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療

       工程T細(xì)胞受體（TCR）治療

       嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法

       自然殺手（NK）細(xì)胞療法

       1 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療

       由于癌細(xì)胞非常狡猾，會(huì)利用一些諸如“喊停”（讓免疫細(xì)胞無(wú)法攻擊自己）或“致盲”（讓免疫細(xì)胞視而不見(jiàn)）的手段，阻止免疫細(xì)胞識(shí)別、消滅自己——這就是所謂的“免疫逃逸”。

       像當(dāng)前大熱的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1、PD-L1等），主要針對(duì)的就是那些“喊停”手段，通過(guò)藥物可以讓免疫大軍掙脫束縛，順利去攻擊癌細(xì)胞；CAR-T療法，則是直接從人體提取一部分免疫細(xì)胞，通過(guò)基因工程技術(shù)，生產(chǎn)出配備有精準(zhǔn)定位的“轉(zhuǎn)基因士兵”，讓它們能靶向到特定癌細(xì)胞，之后對(duì)此類士兵大量擴(kuò)增，并回輸?shù)饺梭w中，開(kāi)始攻擊癌細(xì)胞。

       而TIL療法則與上述二者皆有不同，屬于另辟蹊徑（但與CAR-T有類似之處）。

       在癌細(xì)胞的“喊停”和“致盲”手段下，雖然大多數(shù)免疫細(xì)胞無(wú)法攻擊癌細(xì)胞，但在免疫大軍中，總會(huì)有一些智商特別高、戰(zhàn)斗力特別強(qiáng)的“兵王”，能夠克服癌細(xì)胞的種種陰險(xiǎn)手段，識(shí)別癌細(xì)胞的多個(gè)靶點(diǎn)，從而殺向腫瘤。

       這類細(xì)胞便是TIL療法的核心——腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞。

       TIL——是腫瘤間質(zhì)中的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞，包括T細(xì)胞及NK細(xì)胞等。這些細(xì)胞是機(jī)體在發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的癌細(xì)胞后調(diào)動(dòng)免疫大軍中深入到腫瘤組織內(nèi)部，對(duì)腫瘤有最強(qiáng)的識(shí)別、抵抗和攻擊作用的一支“超能敢死隊(duì)”。到達(dá)腫瘤內(nèi)部后，通過(guò)釋放細(xì)胞毒素直接殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，TIL還能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

       和CAR-T一樣，TILs屬于過(guò)繼性免疫治療的一種，但是這是一種趕超CAR-T的新型實(shí)體瘤T細(xì)胞療法。

       當(dāng)1985年Rosenberg教授在利用IL-2 治愈第一個(gè)病人后，他迅速意識(shí)到IL-2激活了一類免疫細(xì)胞。那么第一步就是在“案發(fā)現(xiàn)場(chǎng)”尋找武器，自然而然地開(kāi)始在“腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞”中開(kāi)始了實(shí)驗(yàn)。從1986年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明TIL有效，到1988年發(fā)表的第一個(gè)TIL臨床試驗(yàn)結(jié)果，20個(gè)入組的melanoma病人中，11個(gè)有objective regression! 可以說(shuō)腫瘤細(xì)胞治療的偉大時(shí)代在那一刻開(kāi)啟了。

       2 工程T細(xì)胞受體（TCR）治療

       不幸的是，并非所有患者都有能夠識(shí)別出腫瘤的T細(xì)胞。對(duì)于這些患者，醫(yī)生可以采用一種稱為工程T細(xì)胞受體（TCR）治療的方法。

       這種方法通過(guò)從患者身上獲取T細(xì)胞，激活和擴(kuò)增這部分抗腫瘤T細(xì)胞的同時(shí)，還可以為T(mén)細(xì)胞配備新的T細(xì)胞受體，使其能夠識(shí)別特定的癌癥抗原。醫(yī)生可以通過(guò)這種方法為每個(gè)患者的腫瘤和不同類型的T細(xì)胞選擇最合適的靶點(diǎn)進(jìn)行工程改造，可以使治療個(gè)體化，并為患者提供更大的緩解希望。

       3 CAR-T：嵌合抗原受體T細(xì)胞

       在CAR-T細(xì)胞療法中，在體外經(jīng)過(guò)基因改造的T細(xì)胞對(duì)一些血源性癌癥非常有效，但不能有效區(qū)分癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞，因此盡管它們提供了重要的好處，但它們并不適用于所有形式的癌癥。在實(shí)體瘤患者中，這些T細(xì)胞可能導(dǎo)致破壞性的、甚至是致命的副作用。

       4 自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)

       NK細(xì)胞不同于T、B細(xì)胞，是一類無(wú)需預(yù)先致敏就能非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。NK細(xì)胞是人體抗擊癌細(xì)胞和病毒的第一道防線，主要分布在人體的血液、肝、脾、骨髓等部位，它具有細(xì)胞**效應(yīng)，能自發(fā)殺傷腫瘤細(xì)胞和病原體，并參與機(jī)體的抗腫瘤免疫監(jiān)視和免疫應(yīng)答。

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       細(xì)胞療法的對(duì)比

       表1. 免疫細(xì)胞來(lái)源和培養(yǎng)過(guò)程對(duì)比

       TILs與CAR-T、TCR-T是基于T細(xì)胞的三大療法，是完全不同于傳統(tǒng)細(xì)胞療法的一類新型療法。其中TILs療法又是一種趕超CAR-T的新型實(shí)體瘤T細(xì)胞療法。

       首先，TIL的免疫細(xì)胞來(lái)自于腫瘤組織，而其他細(xì)胞免疫療法大部分來(lái)取自血液。據(jù)估計(jì)，腫瘤里分離出的免疫細(xì)胞，有60%以上能識(shí)別腫瘤；而血液里面分離的免疫細(xì)胞，不到0.5%——這直接決定了免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤的能力。

       其次，這種新型的療法不是像傳統(tǒng)的簡(jiǎn)單地?cái)U(kuò)增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準(zhǔn)這些突變的T細(xì)胞，最后提取出專門(mén)患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞，這些細(xì)胞具有精準(zhǔn)識(shí)別癌細(xì)胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治療的T細(xì)胞是通過(guò)基因轉(zhuǎn)染技術(shù)改造的外周血T細(xì)胞，是進(jìn)行修飾而非篩選培養(yǎng)，因此，精準(zhǔn)識(shí)別的能力與TIL細(xì)胞相差甚遠(yuǎn)。

       最后，TILs療法擴(kuò)增數(shù)量龐大。TILs細(xì)胞經(jīng)過(guò)分離篩選后，會(huì)加入白細(xì)胞介素2進(jìn)行培養(yǎng)，增加免疫細(xì)胞存活的幾率，最 大限度地?cái)U(kuò)增免疫細(xì)胞，達(dá)到數(shù)百億至數(shù)千億級(jí)別，確保T細(xì)胞的有效性和活性后重新注入到患者體內(nèi)，這意味著體內(nèi)的抗癌“兵力”大大增強(qiáng)。

       表2. 三大免疫療法單次注輸細(xì)胞數(shù)量

       5

TIL療法流程

       圖1. TIL細(xì)胞療法主要流程

       TIL治療是如何進(jìn)行的？

       獲取患者腫瘤組織

       將組織送往專門(mén)的實(shí)驗(yàn)室，加工組織，分離出腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞

       體外培養(yǎng)、增殖、收集等

       低溫保存制劑，送回治療機(jī)構(gòu)

       患者接受短期化療

       回輸TIL

       進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)療法（如白介素2），刺激TIL活性

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       TIL療法優(yōu)勢(shì)

       TIL療法能在CAR-T技術(shù)成熟的過(guò)繼性細(xì)胞療法市場(chǎng)繼續(xù)突破這些腫瘤疾病領(lǐng)域，在于其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：

       與所有的免疫治療方案一樣，TIL療法的優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)改善免疫環(huán)境抑制腫瘤。且TIL療法與CAR-T療法作用原理相似，具有使患者達(dá)到臨床治愈的潛力。

       TIL具有更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞靶向能力，TIL療法的主體免疫細(xì)胞來(lái)源于患者的腫瘤組織，對(duì)比其它血液來(lái)源的免疫細(xì)胞來(lái)說(shuō)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別能力更強(qiáng)。

       不受患者免疫進(jìn)程影響，從切除腫瘤中分離的TIL在體外擴(kuò)增至數(shù)十億個(gè)細(xì)胞，能遠(yuǎn)離抑制性影響，從而獲得有效的、高度活化的細(xì)胞。而對(duì)于CAR-T細(xì)胞來(lái)說(shuō)，通常影響其制備成功的一個(gè)關(guān)鍵因素是患者體內(nèi)T細(xì)胞的質(zhì)量問(wèn)題，TIL療法避免了這方面的問(wèn)題。

       TIL療法成本更低，提高了患者可及性。諸如CAR-T/TCR-T細(xì)胞，都需要經(jīng)過(guò)工程化將CAR/TCR轉(zhuǎn)入T細(xì)胞中，使其具有特異性靶向腫瘤細(xì)胞能力。TIL療法則省略了這一步，只需要篩選出特定突變的免疫細(xì)胞，然后在體外擴(kuò)增并回輸給患者。大大降低了治療成本，能使更多患者受益。有業(yè)內(nèi)專家預(yù)計(jì)，TIL療法的價(jià)格約在7-8萬(wàn)美元，目前CAR-T細(xì)胞的價(jià)格均在數(shù)十萬(wàn)美元級(jí)別（Yescarta定價(jià)為37.3萬(wàn)美元）。

       與目前其他的癌癥治療方法相比，TIL治療相關(guān)的副作用是較少的，并且大部分副作用是進(jìn)行TIL治療前的化療引起的。

       回輸TIL細(xì)胞后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為：短時(shí)間發(fā)燒、寒顫、氣短；其他副作用包括：血小板減少癥、貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)低

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       TIL療法劣勢(shì)

       TIL療法目前也面臨一些挑戰(zhàn)。

       比如：在回輸之前，生產(chǎn)人員需要在短時(shí)間內(nèi)將TIL擴(kuò)增到成千上萬(wàn)倍，這對(duì)于工藝的要求是很高。

       其次，由于TIL細(xì)胞已經(jīng)天然歸巢到腫瘤組織一次，在細(xì)胞生命進(jìn)程上傾向于耗竭，因此，我們?cè)隗w外擴(kuò)增過(guò)程中要逆轉(zhuǎn)這種耗竭狀態(tài)，恢復(fù)細(xì)胞活力，這同樣是極其困難的。

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       研發(fā)進(jìn)展

       表3. TIL療法全球研發(fā)進(jìn)展

       1 國(guó)外企業(yè)

       目前正在開(kāi)發(fā) TIL 療法的兩家美國(guó)上市公司：

       ● Iovance Biotherapeutics, Inc.

       是首批專注于開(kāi)發(fā) TIL 作為療法的生物技術(shù)公司之一，成立于 2007 年，并于 2010 年首次公開(kāi)募股。Iovance 率先向行業(yè)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和腫瘤學(xué)家介紹了 TIL 治療實(shí)體瘤的潛力。

       Iovance Biotherapeutics的 lifileucel（LN-144）和LN-145進(jìn)展最快，分別用于不能切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤；復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）以及宮頸癌的II期臨床研究。其中LN-145被FDA授予突破性療法，用于治療復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性或持續(xù)性宮頸癌以及化療前后的疾病進(jìn)展。

       過(guò)去的 5-6 年里，Iovance已將黑色素瘤、宮頸癌和頭頸癌的臨床試驗(yàn)推進(jìn)到 2 期和 3 期。已經(jīng)在黑色素瘤和宮頸癌兩大癌種獲得了FDA授予的突破性療法稱號(hào)，預(yù)計(jì)這款療法將在今年上市。

       2020年11月在SITC2020大會(huì)上，Iovance公司公布了其TIL細(xì)胞療法管線LN-145聯(lián)用帕博利珠單抗（PD-1單抗），治療晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果，該療法達(dá)到44%的客觀緩解率(ORR)與89%的疾病控制率(DCR)。此外，Iovance公司的TIL療法管線在晚期黑色素瘤（ORR為36%）、宮頸癌（ORR為44%）、Opdivo單抗治療后進(jìn)展的晚期NSCLC（ORR為25%）的治療中也展示出喜人的療效。

       一旦獲批，這將成為實(shí)體腫瘤首 款獲批的過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法。業(yè)內(nèi)專家估計(jì)這款相當(dāng)于量身定制的免疫療法價(jià)格也會(huì)較高，約在70000~80000美金，對(duì)于大部分國(guó)內(nèi)的患者來(lái)說(shuō)遙不可及。

       ● Instil Bio, Inc.

       成立于2018 年，2021 年首次公開(kāi)募股。它采用制藥行業(yè)的“快速跟進(jìn)”模式，建立在Iovance 在TIL 治療方面的成功基礎(chǔ)上。通過(guò)收購(gòu)，Instil Bio 獲得了制造知識(shí)產(chǎn)權(quán)和工藝技術(shù)，以及近十年的相關(guān)數(shù)據(jù)。Instil Bio 擁有與 Iovance 類似的臨床管道：他們的黑色素瘤臨床試驗(yàn)處于第一階段，其他適應(yīng)癥（非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、宮頸癌、皮膚癌）被確定為 IND-enabling。

       2 國(guó)內(nèi)企業(yè)介紹

       目前國(guó)內(nèi)，TIL公司大約分兩種類型：一種是偏向于研發(fā)，對(duì)腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞進(jìn)行基因組水平改造，使最終獲得細(xì)胞在對(duì)腫瘤應(yīng)答和對(duì)抗腫瘤微環(huán)境以及淋巴細(xì)胞歸巢等方面有所改善；另一種偏向于工藝開(kāi)發(fā)，能夠大規(guī)模擴(kuò)增活力狀態(tài)良好的淋巴細(xì)胞。

       1、北京卡替醫(yī)療

       是中國(guó)TIL/新抗原等創(chuàng)新免疫細(xì)胞治療的代表性企業(yè)，參與承擔(dān)了多項(xiàng)國(guó)家級(jí)和省部級(jí)科研課題。公司研發(fā)的“超強(qiáng)型TIL”療法技術(shù)致力于攻克實(shí)體腫瘤，在理論上突破了傳統(tǒng)CAR-T/TCR-T/TIL療法的諸多局限，在安全性、療效、適用人群、制備周期和成本等諸多方面擁有優(yōu)勢(shì)。由上海東方醫(yī)院李進(jìn)教授等多位知名PI主持的公司產(chǎn)品“超強(qiáng)型TIL”治療晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       卡替醫(yī)療自主研發(fā)的“超強(qiáng)型TIL”免疫細(xì)胞治療技術(shù)是目前處于國(guó)際最前沿的TIL和CAR-T等技術(shù)基礎(chǔ)上的“青出于藍(lán)”的重大升級(jí)——其產(chǎn)品借助“增強(qiáng)受體”和“擴(kuò)增因子”等專利技術(shù)，對(duì)TIL細(xì)胞進(jìn)行基因改造，全面解決了上述關(guān)于實(shí)體瘤的異質(zhì)性、微環(huán)境，以及細(xì)胞擴(kuò)增工藝、制備周期和成本的諸多難題。

       除此之外，卡替醫(yī)療研發(fā)的第四代產(chǎn)品——“超強(qiáng)型cTIL”，僅需采集外周血中的TIL細(xì)胞，突破了傳統(tǒng)TIL療法依賴于手術(shù)組織取材的局限。這一突破使得TIL療法幾乎變得人人可及，極大地拓展了適用人群。

       2021年2月宣布完成億元級(jí)Pre-B輪融資，由豐廩資本領(lǐng)投。本次融資將用于支持卡替醫(yī)療公司的“超強(qiáng)型TIL”細(xì)胞治療產(chǎn)品完成IND申報(bào)，卡替醫(yī)療此前曾獲得由建銀醫(yī)療成長(zhǎng)基金等投資機(jī)構(gòu)投資的A+輪投資。

       2、勁風(fēng)生物

       于 2020 年初由企業(yè)家兼科學(xué)家于福利博士發(fā)起創(chuàng)立，旨在通過(guò)將多組學(xué)/生物信息學(xué)/人工智能與細(xì)胞療法進(jìn)行無(wú)縫整合，發(fā)展 TIL 療法在臨床上的應(yīng)用，治療治愈實(shí)體腫瘤患者，提升患者生命質(zhì)量。10月份完成千萬(wàn)美元 A 輪融資，由道彤投資領(lǐng)投自成立至今。

       勁風(fēng)生物一直在打磨開(kāi)發(fā)其尖端的 TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）治療平臺(tái)，目前其 “武器庫(kù)” 包括新抗原驅(qū)動(dòng) TIL、單細(xì)胞多組學(xué) TIL 掃描，以及端到端 CMC。該司始終堅(jiān)持自主研發(fā)與外部合作雙輪驅(qū)動(dòng)，已經(jīng)與中美眾多頂尖的研究機(jī)構(gòu)團(tuán)隊(duì)建立了緊密合作。

       成立之初，勁風(fēng)生物就得到了該行業(yè)領(lǐng)域的專家認(rèn)可——美國(guó)科學(xué)院院士、貝勒醫(yī)學(xué)院遺傳系系主任 Brendan Lee 教授是勁風(fēng)生物的天使投資人兼科學(xué)顧問(wèn)。該司其他知名科學(xué)顧問(wèn)還包括貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞治療系（CGT）主任 Helen Heslop 教授、醫(yī)學(xué)專家陸舜教授。

       勁風(fēng)生物創(chuàng)始人&CEO于福利博士于貝勒醫(yī)學(xué)院（師從美國(guó)科學(xué)院院士、著名基因組學(xué)泰斗Richard Gibbs 教授）獲得分子遺傳學(xué)博士學(xué)位后，于博士又去往哈佛大學(xué)，在哈佛醫(yī)學(xué)院（師從著名群體遺傳學(xué)家、古人類遺傳學(xué)家David Reich 教授）完成了博士后的研究工作。

       在美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院遺傳系人類基因組測(cè)序中心就職，參與以及領(lǐng)導(dǎo)多項(xiàng)國(guó)際重大人類基因組項(xiàng)目，其中包括人類基因組單體型項(xiàng)目、人類千人基因組項(xiàng)目、人類心血管疾病項(xiàng)目等，其所在實(shí)驗(yàn)室獲得過(guò)NIH數(shù)千萬(wàn)美元科研資助。截至目前，于博士已發(fā)表國(guó)際文章70余篇，被引用45000次，其主導(dǎo)的多款研發(fā)軟件也被廣泛應(yīng)用。

       在創(chuàng)建勁風(fēng)生物前，于福利博士還曾擔(dān)任貝瑞基因公司的首席信息官，主要負(fù)責(zé)整體生物信息分析、產(chǎn)品研發(fā)和云計(jì)算技術(shù)人工智能技術(shù)在基因組學(xué)的應(yīng)用。任職期間，于博士成功孵化了貝瑞基因重點(diǎn)項(xiàng)目轉(zhuǎn)化子公司：以腫瘤檢測(cè)為主的“和瑞基因子公司”，以大數(shù)據(jù)為主的“福建貝瑞基因大數(shù)據(jù)產(chǎn)業(yè)園”，以消費(fèi)基因檢測(cè)為主的“圓基因子公司”等。

       3、上海君賽生物科技有限公司

       君賽生物于2019年7月成立于上海，是一家新型實(shí)體瘤細(xì)胞療法創(chuàng)新企業(yè)，致力于開(kāi)發(fā)基于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的實(shí)體瘤創(chuàng)新療法與“first-in-class/best-in-class”細(xì)胞療法，覆蓋多種復(fù)發(fā)難治性腫瘤?，F(xiàn)已建立TIL細(xì)胞富集培養(yǎng)和高效安全的非病毒載體T細(xì)胞基因修飾等核心技術(shù)，目前產(chǎn)品已進(jìn)入非注冊(cè)臨床研究階段。

       君賽生物于2月完成近億元A輪，由凱泰資本領(lǐng)投，冪方資本跟投，老股東復(fù)容投資持續(xù)加注，浩悅資本擔(dān)任本輪融資的獨(dú)家財(cái)務(wù)顧問(wèn)。

       創(chuàng)始人/CEO/CTO“金華君，民建上海市生物醫(yī)藥專委會(huì)執(zhí)行主任。金華君博士具有豐富的高校、醫(yī)院、企業(yè)的跨界從業(yè)經(jīng)歷，深耕腫瘤免疫機(jī)制研究和細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)十多年，積累了大量第一手研發(fā)與臨床研究經(jīng)驗(yàn)，熟練掌握細(xì)胞新藥早期設(shè)計(jì)、工藝與檢測(cè)技術(shù)開(kāi)發(fā)、臨床前研究、臨床研究、新藥注冊(cè)申報(bào)等全流程。曾開(kāi)發(fā)全球首 個(gè)自表達(dá)抗體的CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的臨床級(jí)技術(shù)，以及國(guó)內(nèi)首 個(gè)基于非病毒載體的CAR-T細(xì)胞新藥品種，自主建立高效簡(jiǎn)便的TIL細(xì)胞富集培養(yǎng)技術(shù)以及轉(zhuǎn)基因TIL細(xì)胞治療方案。主持“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目2項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金2項(xiàng)，其它省部級(jí)課題6項(xiàng)；申請(qǐng)發(fā)明專利80項(xiàng)（已授權(quán)10項(xiàng)）；發(fā)表SCI論文30篇（以第一作者或通訊作者發(fā)表20篇）；曾開(kāi)展30項(xiàng)細(xì)胞免疫治療項(xiàng)目的臨床研究。

       4、沙礫生物

       沙礫生物成立于2019年，專注于針對(duì)實(shí)體瘤的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)及臨床應(yīng)用，TIL療法是當(dāng)前實(shí)體瘤免疫治療領(lǐng)域最前沿、最 具競(jìng)爭(zhēng)力和產(chǎn)業(yè)化潛力的技術(shù)方向。公司創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)來(lái)自于高度專業(yè)且經(jīng)驗(yàn)豐富的海歸博士，目前已與國(guó)內(nèi)多家頂級(jí)醫(yī)院組成戰(zhàn)略合作伙伴。

       于2020年12月11日宣布完成1億人民幣的A輪融資，劉雅容博士作為創(chuàng)始人兼CEO。

       沙礫生物的核心優(yōu)勢(shì)有兩點(diǎn)：第一，公司核心團(tuán)隊(duì)的科學(xué)背景是高度互補(bǔ)的，并且都深耕于腫瘤免疫領(lǐng)域多年，其中70%都具有海外的細(xì)胞治療工業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，這是非常稀缺的人才資源；第二，在臨床運(yùn)營(yíng)方面，在短短一年中，拓展了十多家三甲醫(yī)院，展開(kāi)深入的合作，取得了大量的臨床樣本以支持工藝開(kāi)發(fā)。

       5、原啟生物

       原啟生物（原名原能醫(yī)學(xué)）成立于2015年，立足開(kāi)拓創(chuàng)新，為全球未被滿足的臨床需求開(kāi)發(fā)效價(jià)可及的藥物，致力成為全 球 領(lǐng) 先的腫瘤免疫治療新藥的創(chuàng)制者。公司于2019年底獲得啟明創(chuàng)投近億元的Pre-A輪獨(dú)家投資，2020年末完成超過(guò)2億元人民幣的A輪融資。

       深耕6載，斥巨資構(gòu)建了4大基于腫瘤免疫治療藥物研發(fā)的專利技術(shù)平臺(tái)：Ori®Ab抗體發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺(tái)、Ori®CAR高記憶性高活力CAR-T技術(shù)平臺(tái)、Ori®TIL細(xì)胞高效擴(kuò)增穩(wěn)定可控培養(yǎng)平臺(tái)、Ori®UCAR通用型便捷性高效性CAR-T技術(shù)平臺(tái)。從靶點(diǎn)篩選、腫瘤免疫微環(huán)境、T細(xì)胞浸潤(rùn)與殺傷能力等方面著手突破了CAR-T等治療實(shí)體腫瘤的療效瓶頸，致力于開(kāi)發(fā)療效好、差異化、成本可及的創(chuàng)新型腫瘤免疫細(xì)胞治療藥物，在推動(dòng)“創(chuàng)新藥、中國(guó)造”的發(fā)展浪潮中不斷開(kāi)立新局。

       原啟生物Ori®TIL—細(xì)胞高效擴(kuò)增培養(yǎng)技術(shù)平臺(tái)擁有三大技術(shù)手段有效解決TILs細(xì)胞體外擴(kuò)增難度大，無(wú)特異性腫瘤殘留檢測(cè)方法以及制備成本高昂等瓶頸問(wèn)題：

       提升年輕態(tài)TIL細(xì)胞增強(qiáng)腫瘤殺傷活性和純度，增強(qiáng)組織駐留記憶性T細(xì)胞（TRM）同時(shí)縮短細(xì)胞培養(yǎng)周期，保障了臨床應(yīng)用的有效性；

       開(kāi)發(fā)了通用新型的檢測(cè)方法，低于普通檢測(cè)下限，T細(xì)胞成分明確，質(zhì)量可控，確?；剌斨苿┑陌踩?；

       應(yīng)用封閉體系生產(chǎn)，從培養(yǎng)基、因子等試劑耗材以及設(shè)備、人員、場(chǎng)地等方面降低了平均制備成本，提高了臨床治療成本的可負(fù)擔(dān)性。

       目前已經(jīng)形成了10項(xiàng)自主創(chuàng)新主要靶向?qū)嶓w瘤的細(xì)胞藥物和雙特異性抗體管線，6項(xiàng)腫瘤免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。

       8

       國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展

       1、中國(guó)的研究人員宣布，已成功研發(fā)出一種新型的超級(jí)TIL療法。

       與美國(guó)傳統(tǒng)的TILs療法不同，超級(jí)TIL（Super TIL，STIL）是將腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞（TIL）從患者血液中提取出來(lái)后，在體外進(jìn)行改造，使得這部分TIL細(xì)胞獲得攻克腫瘤微環(huán)境障礙的能力，以及在體內(nèi)近乎無(wú)限復(fù)制擴(kuò)增的能力，這種新型的技術(shù)可以同時(shí)解決腫瘤識(shí)別、克服微環(huán)境和高效擴(kuò)增的三大難題，實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效抑癌效果。

       據(jù)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部了解，國(guó)內(nèi)的TILs療法是在美國(guó)的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)改良，并進(jìn)一步給予基因修飾，提升其克服腫瘤微環(huán)境和增加自我擴(kuò)增的能力，在前期的概念驗(yàn)證臨床研究中已取得了非常積極的療效和安全性驗(yàn)證，目前已獲得批準(zhǔn)正式開(kāi)展人體臨床試驗(yàn)招募患者。

       2、TIL細(xì)胞治療在國(guó)內(nèi)有相應(yīng)的成藥性和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)嗎，還是說(shuō)可以借鑒CAR-T細(xì)胞治療？

       從大方向來(lái)說(shuō)，TIL是可以參照CAR-T的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)胞治療產(chǎn)品的放行檢一般包括安全性指標(biāo)和效能指標(biāo)。安全性指標(biāo)對(duì)于所有細(xì)胞治療產(chǎn)品是非常類似的；而在效能指標(biāo)方面，基于FDA和IOVANCE公司的溝通可以看出，由于TIL是一個(gè)復(fù)雜的混合細(xì)胞群且沒(méi)有靶標(biāo)，企業(yè)和監(jiān)管部門(mén)均沒(méi)能找到一個(gè)明確的效能指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)其最終的療效。但隨著這個(gè)療法的普及和發(fā)展，企業(yè)和監(jiān)管部門(mén)最終將會(huì)找到一個(gè)科學(xué)的、可執(zhí)行的效能指標(biāo)。

       *聲明：統(tǒng)計(jì)時(shí)間截止到2021年12月31日，因筆者水平有限，內(nèi)容如有不足之處，歡迎補(bǔ)充及指正。

       參考資料：

       [1]https://mp.weixin.qq.com/s/XK8_uTdJ6bQ9HPmmEHRq9A

       [2]https://m.chunyuyisheng.com/m/topic/493236/

       [3]https://www.iovance.com/clinical/immunotherapy-for-solid-tumors/

       [4]http://care.39.net/a/210910/9429588.html

       [5]https://www.sohu.com/a/333746755_120060272

       [6]https://zhuanlan.zhihu.com/p/359627865

       [7]https://www.iyiou.com/news/202102261014869

       [8]各公司官網(wǎng)