1月6日，禮來制藥宣布國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準抗腫瘤新藥阿貝西利片Abemaciclib（商品名：唯擇）的新適應證。即阿貝西利片聯(lián)合內分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑），作為輔助治療適用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性、淋巴結陽性，高復發(fā)風險且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者。
PART. 01
乳腺癌和CDK4/6抑制劑
乳腺癌，女性最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已經成為全球第一大癌癥。在中國，2020年乳腺癌僅新發(fā)數(shù)量就約為42萬。據(jù)流行病學研究顯示，乳腺癌的發(fā)病率正在逐漸上升，雖然40-50歲為發(fā)病高峰期，但其發(fā)病年齡也在逐漸提前。
此前一直根據(jù)乳腺癌表達的激素受體（HR）和人表皮生長因子受體2（HER2）水平的不同，將乳腺癌分為不同亞型。但在《柳葉刀·腫瘤》上刊登的一篇有關乳腺癌HER2表達分類的文章，表明“臨床上劃分為HER2陰性的乳腺癌患者有不同的生物學和臨床病理特征，對治療的敏感性，以及生存預后方面也存在明顯差別。”這其實也給臨床治療帶來一定難度。
雖然根據(jù)最新的流行病學調查顯示，乳腺癌的死亡率下降逐年放緩，但其遠期風險并未顯著下降。激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳腺癌約占總體乳腺癌的70%，為最常見的亞型，病理完全緩解率（pCR）較低，小于20%。而且，在確診的HR+, HER2-早期乳腺癌的人群中，約30%的患者有癌癥復發(fā)乃至進展為不可治愈的轉移癌的風險。
而多項研究已經證實，CDK4/6抑制劑聯(lián)合ET可明顯改善激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)的晚期乳腺癌患者的預后。此前，有關CDK4/6抑制劑是否可以通過早期乳腺癌患者的輔助治療來進一步改善高?；颊叩耐砥陬A后，還具有爭議性。但此次禮來制藥阿貝西利片的新適應證通過批準，證實了CDK4/6抑制劑聯(lián)合ET輔助治療可以改善HR+、HER2-高危早期乳腺患者的IDFS。
CDK4/6，細胞周期蛋白依賴性激酶4/6，是有絲分裂過程中的重要調節(jié)因子之一，與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展都有密切的關系。有絲分裂信號通過轉錄和轉錄后機制，會引起下游cyclin D1、CDK4/6形成、激活復合物，從而引起一系列反應。cyclin D1也是CDK4/6通路中重要的一環(huán)，而大多數(shù)乳腺癌中都會有cyclin D1蛋白過表達的現(xiàn)象。當cyclin D1過表達，CDK4/6的活性也會增加，從而導致下游細胞周期調控異?；罱K導致細胞異常增殖。
CDK抑制劑包括人體內INK4家族和CIP/KIP家族蛋白。其中INK4蛋白家族包括p16INK4A、p15INK4B、p18INK4C和p19INK4D，CIP/KIP蛋白家族包括p27KIP1、p21CIP1和p57KIP2。人工合成抑制劑人工合成抑制劑Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib便是目前FDA批準的3種CDK4/6抑制劑。
除了阿貝西利Abemaciclib、帕博西尼Palbociclib和瑞博西林Ribociclib也被作為乳腺癌的治療藥物，Palbociclib或Ribociclib與來曲唑聯(lián)用，是治療乳腺癌的一線治療方案。
PART. 02
關于阿貝西利片Abemaciclib
阿貝西利片——一種口服細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4/6）抑制劑，2017年9月28日FDA批準上市，適應癥為已經聯(lián)合氟維司群二線治療接受過內分泌療法后疾病進展的激素受體陽性(HR+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期或轉移性乳腺癌，或單藥治療接受過內分泌療法和化療后疾病進展的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌。
2018年2月，F(xiàn)DA再次批準阿貝西利片聯(lián)合芳香酶抑制劑，作為一種初始內分泌療法用于HR+、HER2-絕經后女性晚期或轉移性乳腺癌患者。而1月16日經NMPA 批準的新適應癥，也成為了國內首 個且唯一一款被批準用于早期乳腺癌的CDK4/6抑制劑。
此次新適應證的批準，則是基于一項隨機、開放標簽的多中心Ⅲ期臨床試驗——monarchE的研究結果。該研究旨在驗證阿貝西利聯(lián)合ET治療，相較ET治療對于HR+, HER2-高危早期乳腺癌患者的療效和安全性。該研究共從38個國家603個中心入組了5637例患者，其中包括501例中國患者，研究對象為HR+、HER2-、淋巴結陽性的早期乳腺癌成年男性和女性。所有患者被隨機化（1:1）接受為期兩年的阿貝西利150mg與標準ET治療或單純標準ET治療。主要終點是 ITT 人群（隊列 1 和 2）中的無侵襲性無病生存期（IDFS），次要終點是高 Ki-67 評分患者（在 ITT 人群和隊列 1 人群中）的 IDFS、無遠處復發(fā)生存期（DRFS）、總生存期和安全性。
根據(jù)研究結果顯示，阿貝西利和ET聯(lián)合治療，可以顯著改善HR+、HER2-高危早期乳腺癌患者的無浸潤性疾病生存率（IDFS）。在HR+、HER2-、淋巴結陽性，高復發(fā)風險且Ki-67≥20%的早期乳腺癌成人患者中，與標準內分泌治療相比，阿貝西利聯(lián)合標準內分泌治療顯著降低高危早期乳腺癌患者復發(fā)風險37%（HR 0.63，95%CI 0.49-0.80，p=0.0002），3年無浸潤性疾病生存（IDFS）率絕 對獲益達7.1%；同時，阿貝西利聯(lián)合標準內分泌治療也顯著降低遠處轉移風險40%（HR 0.60，95%CI 0.46-0.79，p=0.0002），3年無遠處轉移生存（DRFS）率絕 對獲益達5.2%。
PART. 03
結語與展望
其實在2021年10月，F(xiàn)DA已經批準阿貝西利有關早期乳腺癌患者的輔助治療，此次NMPA批準，對國內患者來說是一個福音。雖然與Palbociclib和Ribociclib相比，阿貝西林對CDK4/6的抑制性僅為CDK9的9倍，但在藥物活性上卻并不受PIK3CA的突變影響，在其他腫瘤方面也有潛在意義。
隨著CDK4/6抑制劑在高危早期乳腺癌中的治療顯示出的作用，精準診斷分型治療則成為之后的關鍵所在。
參考資料：
1.禮來制藥官網
2.C. Louwrens Braal,Elisabeth M. Jongbloed,Saskia M. Wilting, Ron H. J. Mathijssen,Stijn L. W. Koolen,and Agnes Jager.Inhibiting CDK4/6 in Breast Cancer with Palbociclib, Ribociclib, and Abemaciclib: Similarities and Differences[J].Drugs. 2021; 81(3): 317–331.
3.N.Harbeck et.Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study[J].Ann Oncol. 2021 Sep 29;S0923-7534(21)04494-X.
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