結(jié)核病是一種主要由結(jié)核分枝桿菌引起的嚴(yán)重傳染病，主要通過呼吸傳播，活動(dòng)性肺結(jié)核患者為其重要的傳染源。在結(jié)核病的治療方面，多藥耐藥結(jié)核分枝桿菌與廣泛耐藥結(jié)核桿菌為結(jié)核病的藥物防治形成了巨大的阻礙。目前對(duì)藥物敏感結(jié)核病的推薦治療是一種6-9個(gè)月的4種傳統(tǒng)一線藥物聯(lián)合治療，包括：異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺。當(dāng)前肺結(jié)核臨床治療方案缺點(diǎn)較多，如：藥物治療持續(xù)時(shí)間長，依從性差，毒副作用大，缺乏兒童用藥等。臨床迫切需要對(duì)多藥耐受性結(jié)核病具有高效低毒、便宜、治療周期短的新型抗結(jié)核藥。
1. 傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物
傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥分為一線抗結(jié)核藥和二線抗結(jié)核藥。一線抗結(jié)核藥是初治肺結(jié)核的首選藥物，主要包括利福平（1965年）、異煙肼（1952年）、吡嗪酰胺（1954年）和乙胺丁醇（1968年）等。該類藥物的共同特點(diǎn)是：治療效果相對(duì)較好；能夠同時(shí)殺滅快速增殖期和慢速繁殖期的分枝桿菌；抗菌活性強(qiáng)；副作用少且半衰期相對(duì)較長。
治療結(jié)核病的二線藥物抗菌作用小，毒副作用較大，主要用于對(duì)一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥時(shí)的替換治療或者復(fù)治結(jié)核病的治療，主要包括以下幾類：喹諾酮類（氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星等），氨基糖苷類（阿米卡星，卡那霉素），異煙酸衍生物類（乙硫異煙胺，丙硫異煙胺），吩噻嗪類（氯法齊明），大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素，克拉霉素）等。使用二線抗結(jié)核藥物療程相對(duì)較長，一般在2~4年，而且二線抗結(jié)核藥物沒有一線抗結(jié)核藥物的療效好，常伴有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，比如患者的依從性差、復(fù)發(fā)率高、還可能導(dǎo)致廣泛耐藥結(jié)核菌的出現(xiàn)。
2. 新上市的抗結(jié)核藥物
目前常規(guī)抗結(jié)核藥物極易產(chǎn)生耐藥性，毒副作用明顯，所以新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)應(yīng)運(yùn)而生。目前被FDA批準(zhǔn)上市的抗結(jié)核新藥有3種，分別為貝達(dá)喹啉（2012年）、德拉馬尼（2014年）和pretomanid（普托馬尼，2019年），前兩種藥物已在我國上市，并在國內(nèi)部分醫(yī)院應(yīng)用到耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病患者的治療。貝達(dá)喹啉通過抑制結(jié)核分枝桿菌的三磷酸腺苷（ATP）合成酶來發(fā)揮殺菌作用；德拉馬尼和普托馬尼則是抑制結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁合成來發(fā)揮抗菌作用。
2.1 貝達(dá)喹啉
貝達(dá)喹啉是一個(gè)全新結(jié)構(gòu)二芳基喹啉類的抗結(jié)核藥物。是美國強(qiáng)生公司采用以恥垢分枝桿菌作為模式生物的細(xì)胞模型篩選獲得的新型抗耐藥結(jié)核分枝桿菌藥物。作為優(yōu)先審評(píng)藥，貝達(dá)喹啉于2012年12月28日經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國上市，與其他藥物聯(lián)合使用治療成人多藥耐藥結(jié)核病，是首 個(gè)被批準(zhǔn)用于治療多藥耐藥結(jié)核病的新藥。2014年3月獲批在歐盟上市，并于2016年11月獲批在國內(nèi)上市。該藥物屬于一種時(shí)間依賴性抑菌劑，對(duì)結(jié)核分枝桿菌、臨床分離的異煙肼、利福平、乙胺丁醇等耐藥菌均具有同樣的抑菌作用。且對(duì)多種非結(jié)核分枝桿菌也具有抑制活性的作用，如海分枝桿菌、牛分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌等。貝達(dá)喹啉的作用機(jī)制是通過抑制ATP合成酶活性來影響分枝桿菌的ATP合成，阻斷能量供應(yīng)，進(jìn)而起到殺死結(jié)核分枝桿菌的作用。與現(xiàn)有抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。貝達(dá)喹啉與抗結(jié)核一線藥物聯(lián)用一個(gè)月的抗菌效果與標(biāo)準(zhǔn)療法兩個(gè)月的抗菌效果大體相同，且明顯減少患者痰轉(zhuǎn)陰時(shí)間，有效縮短結(jié)核病療程。
2.2 德拉馬尼
德拉馬尼屬于硝基咪唑類化合物，是日本大冢制藥有限公司在研究抗結(jié)核候選藥物PA-824系列化合物的構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)合成的。2014年4月，德拉馬尼在歐洲批準(zhǔn)上市，用于治療耐藥結(jié)核病，2014年7月在日本批準(zhǔn)上市，于2018年5月18日獲批在國內(nèi)上市，也是WTO推薦的治療耐藥結(jié)核病藥物。德拉馬尼屬于劑量依賴性藥物，治療效果隨著劑量的變化，臨床上對(duì)異煙肼、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇耐藥菌株具有良好的抑菌活性，該藥物主要在血漿中代謝，主要通過糞便排出。德拉馬尼的作用機(jī)制是通過抑制結(jié)核桿菌細(xì)菌壁甲氧基-分枝菌酸和酮-分枝菌酸合成發(fā)揮抗菌作用，德拉馬尼對(duì)結(jié)核桿菌的最低抑菌濃度介于6-24ng/ml，抗結(jié)核桿菌活性較好，對(duì)CYP450酶無抑制或誘導(dǎo)作用，可與其他藥物聯(lián)用。德拉馬尼通常與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用此藥可提高耐多藥結(jié)核病療效。
2.3 Pretomanid（普托馬尼）
Pretomanid也是一種硝基咪唑類化合物，最初由Pathogenesis公司發(fā)現(xiàn)臨床有效，其作用機(jī)制是抑制結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)和細(xì)胞壁分枝菌酸的合成，從而達(dá)到抑制結(jié)核桿菌的作用。Pretomanid于2019年8月14日獲得FDA批準(zhǔn)上市，同貝達(dá)喹啉（B）和利奈唑胺（L）組成BPaL方案治療成人廣泛耐藥結(jié)核病或無法耐受治療/療效欠佳的耐多藥結(jié)核病患者。于2016年11月在國內(nèi)獲得臨床試驗(yàn)批件，國內(nèi)暫未獲批上市。在接受治療6個(gè)月之后，Pretomanid與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺構(gòu)成的組合療法的成功率達(dá)到89%，顯著高于治療廣泛耐藥肺結(jié)核患者的歷史成功率。與目前已有的抗結(jié)核藥物不同，普托馬尼對(duì)處于復(fù)制期和非復(fù)制期的結(jié)核分枝桿菌均有殺菌活性，臨床期間的不良反應(yīng)有肝**、骨髓抑制及周圍神經(jīng)和視神經(jīng)病變。
目前全球耐藥結(jié)核病疫情嚴(yán)峻，針對(duì)耐多藥結(jié)核桿菌引起的感染，傳統(tǒng)療法仍面臨巨大挑戰(zhàn)。近年來，新型抗結(jié)核藥研發(fā)取得了一定成果，出現(xiàn)了許多新型作用機(jī)制的抗結(jié)核藥或候選藥物，包括新上市的新機(jī)制、新靶點(diǎn)的抗耐藥結(jié)核藥物貝達(dá)喹啉以及硝基咪唑類前藥德拉馬尼、普托馬尼，為耐藥結(jié)核病的治療提供了全新的選擇。另外，還有多類在研新藥有望在縮短療程、降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)、降低毒副作用、提高用藥依從性等多方面有所突破，期待在不遠(yuǎn)的將來，全新的藥物靶標(biāo)、新機(jī)制和新骨架抗結(jié)核藥物研發(fā)等方面會(huì)實(shí)現(xiàn)更大突破。
參考文獻(xiàn)：
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[2]許曾平,王慶利,于冰,付淑軍,孫濤. 抗結(jié)核藥的研發(fā)進(jìn)展與非臨床評(píng)價(jià)[J]. 中國臨床藥理學(xué)雜志,2021,37(20):2861-2864.
作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。
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