致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關(guān)疾病等治療領(lǐng)域開發(fā)創(chuàng)新藥物的領(lǐng) 先的生物醫(yī)藥企業(yè) -- 亞盛醫(yī)藥宣布，公司共有三個(gè)在研新藥（奧雷巴替尼、APG-2575、APG-1252）的六項(xiàng)研究進(jìn)展入選第63屆美國血液學(xué)會（American Society of Hematology，ASH）年會口頭報(bào)告和壁報(bào)展示。其中，公司細(xì)胞凋亡品種在研原創(chuàng)1類新藥Bcl-2選擇性抑制劑lisaftoclax（APG-2575）和Bcl-2/Bcl-xL雙靶點(diǎn)抑制劑pelcitoclax（APG-1252）以壁報(bào)展示形式，分別公布了兩項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)和一項(xiàng)臨床前研究結(jié)果。

       值得關(guān)注的是，APG-2575治療血液腫瘤的多中心、開放標(biāo)簽I期單藥研究的數(shù)據(jù)顯示，APG-2575具有良好的耐受性，無任何腫瘤溶解綜合征（TLS）發(fā)生。截止數(shù)據(jù)分析截點(diǎn)（2021年7月27日），在25例至少完成了一次腫瘤評估的患者中（共入組31例），有9例獲得了完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。接受200mg及以上劑量治療的6例慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）受試者均獲益，為1例CR和5例PR。

       每年一度的ASH年會是全球血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大、涵蓋最全面的國際學(xué)術(shù)盛會之一，匯聚該領(lǐng)域最新、最前沿的研發(fā)進(jìn)展。第63屆ASH年會將于2021年12月11日至14日在美國亞特蘭大以線下結(jié)合線上的形式舉行。（奧雷巴替尼相關(guān)研究的詳細(xì)信息參見同期發(fā)布的另一篇新聞稿）。

       APG-2575入選2021 ASH年會的兩項(xiàng)研究摘要如下：

       A Phase 1 Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics (PK) and Pharmacodynamics (PD) of Lisaftoclax (APG-2575), a Novel BCL-2 Inhibitor (BCL-2i), in Patients (pts) with Certain Relapsed or Refractory (R/R) Hematologic Malignancies (HMs)

       新型BCL-2抑制劑lisaftoclax（APG-2575）治療血液系統(tǒng)腫瘤（HMs）的安全性、藥代動力學(xué)（PK）、藥效動力學(xué)（PD）的I期臨床研究

• 展示形式：壁報(bào)展示
• 摘要編號：3730
• 分會場：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster III （慢性淋巴細(xì)胞白血?。号R床和流行病學(xué)進(jìn)展：壁報(bào)展示III）
• 報(bào)告時(shí)間：美國東部時(shí)間2021年12月13日，星期一，6：00 PM – 8：00 PM / 北京時(shí)間2021年12月14日，星期二，7：00 AM -9：00 AM
• 核心要點(diǎn)

• • 這是一項(xiàng)在中國進(jìn)行的多中心、開放性I期單藥研究，旨在評估lisaftoclax治療復(fù)發(fā)/難治性成人CLL或非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性（包括劑量限制**[DLT]和最大耐受劑量[MTD]）、療效以及PK、PD。
  • 截止2021年7月27日，本研究入組的31例受試者分別接受了lisaftoclax治療，劑量水平從最低20mg至最高800mg，接受治療的中位周期數(shù)為4個(gè)周期（1-14），共包括9例CLL/SLL、6例套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、3例邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、8例濾泡淋巴瘤、2例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、1例淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥（LPL/WM）、1例血管免疫母細(xì)胞性淋巴瘤（AITL）和1例蕈樣霉菌?。∕F）。無DLT發(fā)生，無實(shí)驗(yàn)室和臨床TLS發(fā)生，未達(dá)MTD。II期推薦劑量（RP2D）為600mg。
  • lisaftoclax的耐受性良好。28例受試者中觀察到的治療相關(guān)不良事件（TRAE）大多數(shù)為1-2級。常見TRAE（＞10%）包括血小板計(jì)數(shù)降低（34.4%）、貧血（28.1%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和白細(xì)胞數(shù)降低（均為21.9%）、高尿酸血癥和腹瀉（均為15.6%）、高磷血癥和高甘油三酯血癥（均為12.5%）。7例受試者發(fā)生了3-4級TRAE，包括血小板計(jì)數(shù)降低（18.8%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（12.5%）、白細(xì)胞數(shù)降低（9.4%）、貧血/6.3%）。1例受試者發(fā)生2項(xiàng)藥物相關(guān)（嚴(yán)重不良事件）SAE，分別為貧血和血小板計(jì)數(shù)減少（均為3.1%）。
  • 共有25例受試者至少完成了一次腫瘤評估，其中9例獲得了CR或PR，中位起效時(shí)間為2個(gè)治療周期。CLL/SLL獲得最高緩解率（66.7%），接受200mg及其以上劑量lisaftoclax治療的所有6例CLL受試者均獲益，包括1例CR和5例PR。2例MZL（66.7%）和1例MCL（25%）獲得PR。1例MF受試者在經(jīng)過1個(gè)周期lisaftoclax治療后，皮膚腫瘤包塊表現(xiàn)出不同程度的縮小。100mg及其以上劑量組可觀察到不同程度的淋巴細(xì)胞絕 對值（ALC）下降。
  • 初步PK結(jié)果顯示lisaftoclax暴露量隨著20mg至800mg劑量水平的增加而不斷增高，平均半衰期為4-6小時(shí)。lisaftoclax作為BH3類似物能夠快速觸發(fā)CLL/SLL受試者血標(biāo)本中BCL-2復(fù)合物變化，從而快速降低患者外周血ALC水平。
• 結(jié)論：lisaftoclax耐受性良好，每日口服劑量最高可達(dá)800mg。受試者接受每日劑量遞增進(jìn)行快速爬坡，無任何TLS發(fā)生。與venetoclax相比，亦未觀察到任何新的或不可控的TRAE。因此，lisaftoclax為R/R HMs患者提供了一項(xiàng)安全且有效地新的治療選擇。

Trial in Progress: Phase 1b Study of Lisaftoclax (APG-2575) As a Single Agent or Combined with Other Therapeutic Agents in Patients with Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL)

lisaftoclax (APG-2575)單藥或聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的Ib期臨床研究

• 展示形式：壁報(bào)展示
• 摘要編號：1554
• 分會場：642. Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Poster I（慢性淋巴細(xì)胞白血病：臨床和流行病學(xué)：壁報(bào)展示I）
• 報(bào)告時(shí)間：美國東部時(shí)間2021年12月11日，星期六；5：30 PM – 7：30 PM / 北京時(shí)間2021年12月12日，星期日，6：30 AM – 8：30 AM
• 核心要點(diǎn)：

• • 這是一項(xiàng)全球多中心、開放性Ib期研究。該研究分為兩個(gè)階段，第一階段為lisaftoclax單藥，第二階段為lisaftoclax聯(lián)合階段，研究主要目的是評估安全性和耐受性。
  • 第一階段采用標(biāo)準(zhǔn)的3+3爬坡設(shè)計(jì)，lisaftoclax單藥每日口服，連續(xù)28天。起始劑量為200mg，然后400mg、600mg、800mg、1000mg，直到1200mg。為了降低TLS的風(fēng)險(xiǎn)，lisaftoclax采用更為便利的每日梯度劑量遞增方式。
  • 第二階段為lisaftoclax聯(lián)合利妥昔單抗或阿卡替尼的3+3爬坡設(shè)計(jì)的劑量遞增，之后在RP2D上進(jìn)行擴(kuò)展。
  • 截止2021年7月19日，71例患者完成入組（研究計(jì)劃的入組總例數(shù)為144例）。

APG-1252入選2021 ASH年會的研究摘要如下：

Antitumor Activity of Dual BCL-2/BCL-Xl Inhibitor Pelcitoclax (APG-1252) in Natural Killer/T-Cell Lymphoma (NK/TCL)

BCL-2/BCL-xL雙靶點(diǎn)抑制劑pelcitoclax（APG-1252）的抗自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤（NK/TCL）活性

• 展示形式：壁報(bào)展示
• 摘要編號：2062
• 分會場：203. Lymphocytes and Acquired or Congenital Immunodeficiency Disorders: Poster II （淋巴細(xì)胞和先天性或獲得性免疫缺陷：壁報(bào)展示II）
• 報(bào)告時(shí)間：美國東部時(shí)間2021年12月12日，星期日；6：00 PM – 8：00 PM / 北京時(shí)間2021年12月13日，星期一；7：00 AM – 9：00 AM
• 核心要點(diǎn)：

• • 這是一項(xiàng)旨在評估APG-1252在NK/TCL臨床前模型中的潛在抗腫瘤作用的研究?；诩?xì)胞的抗增殖研究顯示，APG-1252及其更有效的代謝物APG-1252-M1對過表達(dá)BCL-xL的NK/TCL細(xì)胞系有抗增殖活性。APG-1252在SNK-1、SNK-6和SNK-8（EBV陽性NK/TCL）細(xì)胞系中IC50分別為2.652±2.606μM、1.568±1.109μM和0.557±0.383μM。APG-1252-M1的相應(yīng)IC50分別為0.133±0.056μM、0.064±0.014μM和0.020±0.008μM。
  • 機(jī)理研究表明，APG-1252和APG-1252-M1破壞了SNK-6細(xì)胞中BCL-XL與BAX或BAK的復(fù)合物，從而釋放這些促凋亡蛋白，并通過切割PARP-1和caspase-3進(jìn)一步激活下游凋亡途徑。在SNK-6異種移植模型中，以每周兩次65mg/kg或每周一次100mg/kg給藥，APG-1252表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用，腫瘤生長速率（T/C%）為13.7%至30.7%。
  • 此外，APG-1252與HDAC抑制劑西達(dá)本胺或DDGP（地塞米松、順鉑、吉西他濱和門冬酰胺酶）的化療組合聯(lián)用顯示出協(xié)同效應(yīng)。小鼠藥代動力學(xué)評估顯示APG-1252在血漿和腫瘤組織中具有較長半衰期，分別為127小時(shí)和25.2小時(shí)。重要的是，APG-1252給藥后，腫瘤組織中APG-1252向APG-1252-M1的轉(zhuǎn)化率比血漿中的轉(zhuǎn)化率高16倍（22%對1.3%），提示APG-1252可降低血漿中APG-1252-M1引起的血小板**。

• 結(jié)論：無論是作為單一藥物還是與HDAC抑制劑或化療聯(lián)合，APG-1252在NK/TCL中具有良好的抗腫瘤作用。這些發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步評估APG-1252作為NK/TCL的潛在治療方案提供了證據(jù)。