2016年，在蒙特利爾舉行的寡核苷酸治療學會會議上，生物科技公司Ionis發(fā)布了一款后來被命名為Spinraza的藥物，獲得了在場觀眾經久不息的掌聲，這款藥物可以顯著改變脊髓型肌萎縮癥。
更令人興奮的是，這款藥物所基于的反義技術（antisense），將有可能給患有其他無法治愈的神經系統疾病的患者帶來一線希望，比如神經退行性疾病亨廷頓氏?。℉untington disease, HD）和肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS，漸凍癥）。
在2018年時，羅氏和Ionis開始了針對亨廷頓氏病藥物的合作開發(fā)。但在2021年，這些研究開發(fā)遭到了重大的挫折。2021年三月份，羅氏和Ionis宣布，對亨廷頓氏病患者的用藥實際上造成了病人病情的惡化。就在消息發(fā)出的幾天之后，Wave Life Sciences的一款類似的藥物也失敗了。就在幾周前，渤健和Ionis宣布，他們針對漸凍癥開發(fā)的藥物也沒有對患者顯示出顯著的效果。
這些引人失望的失敗激發(fā)業(yè)界提出一個簡單的問題：到底發(fā)生了什么？為什么羅氏和渤健的亨廷頓氏病和漸凍癥反義療法藥物失敗了，而Spinraza卻有如此巨大的成功？
在麻省大學醫(yī)學院（UMass Medical School）主持治療性 RNA 實驗室的Anastasia Khvorova將治療亨廷頓氏病和漸凍癥藥物研發(fā)的失敗部分歸結于兩種反義分子之間的差異：RNA阻斷劑和RNA降解劑。
反義藥物是一種反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides）。我們機體的基因由DNA組成，DNA中包含有促進細胞發(fā)揮功能的特殊代碼，利用這種信息其就能夠制造維持細胞功能的多種蛋白；而反義寡核苷酸則能夠干擾DNA和蛋白質之間的關鍵階段，即DNA被轉化成為信使RNA（mRNA）的過程。反義藥物本身由核苷酸的短鏈組成，核苷酸是DNA和RNA的組成部分。反義藥物攔截信使RNA后，會做以下兩件事之一：要么標記它們以進行銷毀，要么稍微改動其中的編碼以改變其制造出的蛋白質。這是兩個截然不同的過程。
對于髓型肌萎縮癥來說，它是由于基因的突變引起的。Spinraza與患者身體中的錯誤的RNA結合，只需要改變其中的一個位點就可以修正錯誤，重新產生正確的蛋白質。然而治療亨廷頓氏病和漸凍癥的反義藥物需要破壞RNA。亨廷頓氏病是由一種不尋常的遺傳缺陷引起的，其中一個稱為亨廷頓蛋白的關鍵基因中的三個字母一遍又一遍地重復，從而產生一種有毒蛋白質。反義藥物在治療這兩種病中的任務就是破壞產生這些蛋白質的信使RNA。
為了破壞這兩種病中的錯誤的信使RNA，Ionis需要它的藥物來找到它的目標，例如亨廷頓基因，然后向細胞發(fā)送信號以將其清除掉。Ionis之前已經通過至少三種不同的已獲批的療法實現了這一點，包括治療與艾滋病相關的疾病、一種罕見的心臟病，以及最近的以全身有毒蛋白質積聚為特征的淀粉樣變性疾病。然而這其中，只有淀粉樣變性藥物被廣泛使用。該藥物針對肝 臟，是身體中最容易追蹤的部位。
信使RNA降解帶來了獨特的生物學障礙：因為該反義藥物必須被細胞識別，所以Ionis無法在Spinraza上添加大量的糖和磷酸鹽支架以使其穩(wěn)定。這意味著它暴露在細胞中，可以被漂浮在周圍的各種核苷酸降解酶降解。而這種降解可能會釋放出有毒的副產物，這也是為什么服用亨廷頓氏藥物的患者比服用安慰劑的病人治療效果更差的一種可能解釋。
在Ionis建立之初，反義技術氏當時唯一可用的基因技術，而現在很多基因技術紛紛出現。最引人注目的是基因療法（gene therapy）和RNA干擾（RNAi）。尤其是RNA干擾，在最近幾年中被證明對講解RNA十分有效。研究者指出，Ionis與渤健聯合開發(fā)的tofersen對漸凍癥患者表現出了一些疾病改善，但有一種RNAi分子被證明在降解SOD1方面，比反義藥物強70倍。
Alnylam、再生元和基因泰克正在朝著用RNAi治療亨廷頓氏病和漸凍癥的目標努力，包括使用Khvorova實驗室的技術，但他們的方法仍未得到證實。與此同時，在亨廷頓氏病中，一些小型生物技術公司正在開發(fā)僅針對突變亨廷頓蛋白的反義藥物，這些藥物對健康基因毫發(fā)無損。而百健還在等待數據，看看tofersen是否可以延遲患者的漸凍癥發(fā)作。
一切都在進行中，我們拭目以待。
參考來源：
Antisense technology changed one devastating disease. Why hasn't it transformed others?
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