PARP抑制劑的成功，使“合成致死”由概念變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)；P53的持續(xù)火熱，使其周邊靶點(diǎn)得到共同繁榮；同時(shí)具備上述特點(diǎn)的靶點(diǎn)自然不會(huì)被研究者漏掉，ATM就是這樣的靶點(diǎn)之一。當(dāng)前，ATM尚處于靶點(diǎn)開發(fā)早期階段，臨床品種尚未扎堆，研發(fā)賽道極具潛力！
01 ATM靶點(diǎn)特點(diǎn)
ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated），共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白；ATM的蛋白結(jié)構(gòu)，N端為ATM特有，C端是與PIKK家族（例如ATR，DNA-PK）其他成員共有的CFAT結(jié)構(gòu)域（FATC）；此外，N端還包括其他一些特定結(jié)合域，如下圖所示。
圖1.1 ATM蛋白重要結(jié)構(gòu)域分布
02 DSB損傷修復(fù)&ATM信號(hào)激活
正常狀態(tài)，ATM是以多聚體非活化形式存在，DNA單鏈損傷（DSB）后，ATM發(fā)生磷酸化變成活化的單聚體形式。修復(fù)蛋白相關(guān)復(fù)合物再一次將活化的ATM、MDC1和53BP1募集到DSB；同時(shí)，ATM磷酸化BRCA1、MDC1和53BP1，從而啟動(dòng)DNA損傷修復(fù)機(jī)制。
圖2.1 DSB損傷修復(fù)&ATM信號(hào)激活
DSB一旦發(fā)生，ATM首先被催化活化；但ATM總水平不發(fā)生變化，一部分ATM快速富集到核內(nèi)DNA損傷位點(diǎn)，另外一部分依然定位在核質(zhì)中；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，未發(fā)生DNA損傷的細(xì)胞中，靜止期的ATM以二聚體形式存在，一旦激活，就會(huì)分解成為活化的單體形式。
ATM磷酸化后，會(huì)相繼調(diào)控其他激酶活性，如細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶2（CHK2）；另P53曾經(jīng)被用作ATM活化的標(biāo)記物，其作用機(jī)制也被廣泛研究；再如，DNA-PK、AKT、同源域結(jié)合蛋白激酶2（HIPK2），也是ATM常見的底物。
這其中，被激活的P53最終上調(diào)一系列基因表達(dá)水平，這些基因既包括細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)相關(guān)基因促進(jìn)細(xì)胞存活，又包括程序性細(xì)胞死亡相關(guān)基因促進(jìn)細(xì)胞死亡。
圖2.2 真核細(xì)胞重疊/互補(bǔ)的DNA修復(fù)途徑
03 ATM與腫瘤
ATM與腫瘤的關(guān)系，主要作用于細(xì)胞周期阻滯以及凋亡環(huán)節(jié)；對(duì)于腫瘤細(xì)胞本身，為了維持生存，總是通過下調(diào)ATM表達(dá)水平免除ATM活化的影響。眾多研究還發(fā)現(xiàn)，乳腺癌、口腔癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰 腺癌，均發(fā)現(xiàn)ATM表達(dá)異常，且以上調(diào)為主要特點(diǎn)。
更多的臨床前/臨床試驗(yàn)研究表明：在化療抗性方面，腫瘤細(xì)胞可以上調(diào)P38、HMGA水平以促進(jìn)ATM基因表達(dá)；在放療抗性方面，由于腫瘤細(xì)胞中ATM的高表達(dá)，導(dǎo)致輻射抗性的腫瘤細(xì)胞對(duì)化療存在抵抗；在存活方面，ATM還可通過活化AKT以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。另由于ATM的研究定位更傾向于合成致死，故與其他藥物進(jìn)行聯(lián)合使用的臨床應(yīng)用也相 對(duì)較多。
04 ATM臨床藥物狀態(tài)
通過數(shù)據(jù)庫查詢，當(dāng)前進(jìn)入臨床階段的ATM抑制劑主要有3個(gè)，分別為AZD-1390、M-4076、XRD-0394；現(xiàn)分別介紹如下。
?AZD-1390
開發(fā)公司為阿斯利康，口服給藥，為ATM激酶抑制劑，用于治療腫瘤，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和轉(zhuǎn)移性腦癌。
2017年6月，一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單中心、探索性I期研究分析了AZD-1390（使用靜脈注射[11C]AZD-1390微劑量）在健康男性（n=8）中的腦暴露情況，中位Tmax為20分鐘。
2018年4月，在英國和美國啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性/原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和腦轉(zhuǎn)移患者的I期試驗(yàn)，以評(píng)估安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。
2020年9月，啟動(dòng)一項(xiàng)研究以評(píng)估AZD1390和奧拉帕利聯(lián)合用藥的安全性試驗(yàn)。
?M-4076
開發(fā)公司為Merck KGaA，口服給藥，為ATP競(jìng)爭(zhēng)性、高選擇性的小分子ATM抑制劑，可增強(qiáng)DNA雙鏈斷裂誘導(dǎo)劑（如放射療法）的作用，用于癌癥治療，包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌在內(nèi)的晚期實(shí)體瘤。
2021年5月，在美國和加拿大啟動(dòng)一項(xiàng)人體首次、開放標(biāo)簽、順序分配、兩部分的I期試驗(yàn)，以確定M-4076單一療法在晚期實(shí)體瘤參與者（預(yù)期n=30）中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效學(xué)（PD）、最 大耐受劑量（MTD）和早期藥效特點(diǎn)。
另早期臨床前試驗(yàn)表明，在p53突變的HBCx-9模型中，M-4076（30mg/kg,qd）與PARP抑制劑聯(lián)合用藥，顯示出顯著的協(xié)同抗腫瘤活性。
?XRD-0394
開發(fā)公司為X Rad Therapeutics，口服給藥，為ATM/DNA-PK雙重抑制劑，用于治療轉(zhuǎn)移性、局部晚期或復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤。
2021年8月，在美國啟動(dòng)了一項(xiàng)人體首次、多中心、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)的Ia期研究，以評(píng)估單次給藥的安全性和耐受性；另試驗(yàn)還將評(píng)估單劑量XRD-0394與姑息性放療聯(lián)合治療的PK曲線和PD療效。
參考：
1.Trends in Immunology, April 2021, Vol. 42, No. 4 .doi.org/10.1016/j.it.2021.02.001
2.Mutat Res Fund Mol Mech Mutagen 821（2020）.doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2020.111695
3.Pharmacology & Therapeutics（2019）.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.07.002
4.Pharmacology & Therapeutics（2015）.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.12.001
5.CNKI date
6.https://www.rcsb.org/
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