目前國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域內(nèi)充斥著各種“Me-too”類新藥，引起了監(jiān)管部門的關(guān)注，并擬出臺政策對這樣的現(xiàn)狀進(jìn)行引導(dǎo)。其實(shí)，“Me-too”是資本趨利避害的一種本性罷了，因?yàn)?ldquo;First-in-Class”不僅難度太大，而且周期動則以十年計(jì)算，不利于資本快速變現(xiàn)的要求。但是，中國創(chuàng)新藥真正的未來并不在這些“Me-too”、“Me-better”等處，而在于那些明知山有虎，偏向虎山行的“First-in-Class”身上。

       華領(lǐng)醫(yī)藥就是“First-in-Class”的優(yōu)秀代表之一。但是在其即將成功之際，似乎也有一絲隱憂。

       有望First-in-Class，背后商業(yè)價(jià)值幾何？

       近日，在蘇州舉辦的第六屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會上，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會常委、南京市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科主任馬建華教授作為主要研究者之一，公布了一項(xiàng)名為DREAM的臨床研究結(jié)果，研究顯示華領(lǐng)醫(yī)藥全球首 創(chuàng)新藥葡萄糖激酶激活劑Dorzagliatin有望在糖尿病緩解方面取得進(jìn)展。

       DREAM研究在中國5家研究中心、共69名患者中開展，研究結(jié)果顯示，研究期內(nèi)，受試者52周糖尿病緩解率為65.2%。這無疑是自今年4月Dorzagliatin新藥上市申請獲國家藥監(jiān)局受理后的又一重大研究進(jìn)展。

       Dorzagliatin是一種口服、小分子的GK（葡萄糖激酶）正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（GKA）。在健康成年人中，GK是一種酶，對葡萄糖具有適當(dāng)?shù)拿舾行裕虼搜褐衅咸烟撬缴邥r(shí)，GK的活性相應(yīng)升高。而在2型糖尿病患者中，GK的功能受損，即使在葡萄糖水平升高時(shí)，GK也保持不活躍狀態(tài)。

       作為一種完全活性、雙重作用的GKA，Dorzagliatin可以根據(jù)患者的葡萄糖水平同時(shí)調(diào)節(jié)胰 腺中的GK葡萄糖感應(yīng)器功能及肝 臟中的GK處理器功能。具體而言，Dorzagliatin包含獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以減少人體代謝物積累，通過調(diào)節(jié)GK的酶活性，改善2型糖尿病患者的已受損葡萄糖感應(yīng)器功能。

       在這條國際醫(yī)藥巨頭紛紛入局的賽道上，截至目前，Dorzagliatin是全球范圍內(nèi)首 個(gè)提交新藥上市申請的葡萄糖激酶激動劑類(GKA)糖尿病治療藥物，預(yù)計(jì)于2022年第一季度獲批上市，有望成為在中國首先上市的全球首創(chuàng)新藥(First-in-Class)。

       因此，華領(lǐng)醫(yī)藥正在緊鑼密鼓地布置Dorzagliatin獲批上市后的商業(yè)化進(jìn)程。

• 2020年8月，華領(lǐng)醫(yī)藥與全球醫(yī)藥巨頭拜耳就Dorzagliatin在中國的商業(yè)化達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，華領(lǐng)醫(yī)藥獲得3億元預(yù)付款，以及41.8億元的銷售里程碑付款。拜耳獲得該產(chǎn)品在中國獨(dú)家商業(yè)化的權(quán)利；

• 2020年9月，獲得由上海市藥監(jiān)局頒發(fā)的Dorzagliatin《藥品生產(chǎn)許可證》，完成商業(yè)化生產(chǎn)準(zhǔn)備的核心工作；

• 2020年12月，與九洲藥業(yè)旗下瑞博制藥達(dá)成商業(yè)化生產(chǎn)供應(yīng)協(xié)議；

   

• 2021年9月，華領(lǐng)醫(yī)藥與國藥控股簽署供應(yīng)鏈戰(zhàn)略合作協(xié)議。

       此外，華領(lǐng)醫(yī)藥還在上海臨港新片區(qū)設(shè)立生產(chǎn)基地，以確保Dorzagliatin充足的商業(yè)供應(yīng)。無論是臨床試驗(yàn)推進(jìn)、商業(yè)化合作競爭及產(chǎn)能儲備這一切的一切都在為Dorzagliatin規(guī)模話上市做足了準(zhǔn)備。一直以來Dorzagliatin從進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段起就備受關(guān)注，那么如果順利獲批上市，是否會在降糖藥市場中占據(jù)優(yōu)勢地位啦？

       廣袤卻復(fù)雜的競爭格局，實(shí)不樂觀

       從疾病類型上來說，糖尿病主要有四種，即I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病。其中II型糖尿病占所有糖尿病病例90%左右，常見于成年人，患病時(shí)，身體無法有效利用自身所產(chǎn)生的胰島素。也是全球糖尿病領(lǐng)域主要關(guān)注的研究方向。

       目前，全球范圍內(nèi)的糖尿病患病人數(shù)正在不斷增加，其很大程度上歸因于II型糖尿病的激增及包括人口老齡化、肥胖程度增加、飲食不健康、普遍身體活動不足等在內(nèi)的相關(guān)因素。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國是世界上糖尿病患者最多的國家，II型糖尿病患者的數(shù)量在2019年就達(dá)到了1.14億例，預(yù)計(jì)于2030年將增至1.36億例，年復(fù)合增長率為1.6%。糖尿病幾乎可影響人體的每個(gè)部位，因此必須有效管理糖尿病，每年治療糖尿病的花費(fèi)成百上千億元。

中國糖尿病患病人數(shù)預(yù)測

來源：微泰醫(yī)療招股書

       同時(shí)，在治療上目前中國并無清晰的治療II型糖尿病的一線方案，各種防治指南也沒有統(tǒng)一的口徑。市面上共有九大類降糖藥，其中七款為口服藥，兩款為注射液?？诜幹饕宣}酸二甲雙胍、磺脲類藥物、格列奈類藥物、TZDs類藥物、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4i、SGLT2i；注射用藥有GLP-1受體激動劑和胰島素及其類似物。

       而在各大類降糖藥中，又各自存在數(shù)種主要產(chǎn)品，如α?糖苷酶抑制劑主要產(chǎn)品有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇；磺脲類藥物，國內(nèi)上市的主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮；格列奈類藥物，主要有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈；DPP?4i，主要為西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列??；SGLT2i，主要有達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈和艾托格列凈；TZDs類藥物，主要有羅格列酮和吡格列酮及其與二甲雙胍的復(fù)方制劑；胰島素也有二代、三代、速效、長效之分；GLP-1受體激動劑代表藥物有艾塞那肽、利拉魯肽等。

       近年來，一些用量大的降糖藥遭遇了集采的重大打擊。第二批國家集采中，拜耳的原研阿卡波糖單片報(bào)出了0.18元，以超低價(jià)中標(biāo)；第三批國采中，鹽酸二甲雙胍0.5g規(guī)格的單片平均價(jià)僅為6分錢；第四批集采納入的糖尿病治療藥物有恩格列凈、卡格列凈、格列齊特、那格列奈和瑞格列奈；而胰島素集采馬上就要在十月份打響，預(yù)計(jì)又是一片血雨腥風(fēng)。

       在這樣一個(gè)看似市場廣闊、實(shí)則治療藥物擁擠，治療方案眾多的賽道里，Dorzagliatin作為一款First-in-Class的藥物除了展現(xiàn)創(chuàng)新能力，鼓舞行業(yè)同仁外，更受關(guān)注的實(shí)際意義又有多少？

       成也“Dorzagliatin”，敗也會是“Dorzagliatin”嗎？

       在可以預(yù)見的未來，Dorzagliatin獲批上市是大概率事件。但是從某種意義上來講，Dorzagliatin的成功并不意味著華領(lǐng)醫(yī)藥就一定會成功。

       作為一家尚未有任何產(chǎn)品上市銷售的創(chuàng)新藥公司，華領(lǐng)醫(yī)藥自2018年上市以來，三年間凈利潤經(jīng)調(diào)整后的虧損分別為2.79億元、3.51億元、3.94億元；研發(fā)支出分別為2.69億元、3.22億元、2.21億元。2021年上半年虧損1.65億元、研發(fā)支出0.98億元。

制圖：藥智網(wǎng)

       或許說，如此虧損和研發(fā)支出在這兩年新上市的眾多創(chuàng)新藥企業(yè)中并不算夸張，但華領(lǐng)醫(yī)藥最大的問題在于其研發(fā)管線過于單一。目前華領(lǐng)醫(yī)藥的研發(fā)管線中，共有9個(gè)在研項(xiàng)目，除了Dorzagliatin單藥研發(fā)之外，還有6個(gè)項(xiàng)目是Dorzagliatin與其他降糖藥的聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)，分別是Dorzagliatin+二甲雙胍、Dorzagliatin+西格列汀、Dorzagliatin+恩格列凈、Dorzagliatin+吡格列酮、Dorzagliatin+GLP-1、Dorzagliatin+胰島素，這6項(xiàng)聯(lián)合用藥項(xiàng)目基本都還處于臨床試驗(yàn)早期階段，離成功還有很長一段距離。

華領(lǐng)醫(yī)藥研發(fā)管線

來源：2021年半年報(bào)

       另外兩個(gè)項(xiàng)目中用于治療帕金森癥左旋多巴誘發(fā)的異動癥不自主運(yùn)動(PD-LID)的mGLUR5NAM和用于治療代謝性疾病的果糖激酶抑制劑，且兩者均還處于臨床前階段。也就是說，華領(lǐng)醫(yī)藥的彈藥庫里基本全是與Dorzagliatin相關(guān)的項(xiàng)目。

       也正是華領(lǐng)醫(yī)藥“單品獨(dú)大”這一特點(diǎn)，在資本市場卻是避之不及的一條投資法則。因此，華領(lǐng)醫(yī)藥的股價(jià)才會從發(fā)行價(jià)每股9.28港元，一路下滑。即使目前Dorzagliatin已提交上市申請，卻仍難有上揚(yáng)趨勢，目前總市值約48億港元。

       要知道，華領(lǐng)醫(yī)藥在2009年就已經(jīng)成立，目前國內(nèi)創(chuàng)新藥企領(lǐng)頭羊百濟(jì)神州還比之晚一年成立。并且，其2011年就已經(jīng)從羅氏引進(jìn)開發(fā)Dorzagliatin，至今已整整十年，這讓作為創(chuàng)新藥“前輩”的華領(lǐng)醫(yī)藥情何以堪啦！

       當(dāng)然，創(chuàng)新藥領(lǐng)域單品獨(dú)大，卻仍能斬獲成功的案例也不是沒有，貝達(dá)藥業(yè)憑借一款?？颂婺釖炅耸?。但今時(shí)不同往日，集采將行業(yè)格局全部打亂，創(chuàng)新藥企如雨后春筍般涌現(xiàn)，布局慢性病用藥的企業(yè)越來越多，且未來競爭還會更加激烈。要想在這樣的環(huán)境中生存下去，各大創(chuàng)新藥企都在努力地打造差異化研發(fā)管線，普遍規(guī)律下反而是管線層次越分明，品種越豐富，越受資本市場追捧，如百濟(jì)、信達(dá)等。

       這無疑與華領(lǐng)醫(yī)藥選擇之道路背道而馳，以目前情況看來，大勢已定。如若華領(lǐng)醫(yī)藥能依靠賬上8.45億元的現(xiàn)金流與未來即將變現(xiàn)的Dorzagliatin收益，嘗試License-in，也許還有突破的希望。

       結(jié)語

       當(dāng)然，一味強(qiáng)調(diào)管線豐富、差異化的企業(yè)才有前途卻也是一個(gè)有失偏駁的行為，誰說“小而美”就不能是企業(yè)發(fā)展路徑，醫(yī)藥行業(yè)這一條廣袤產(chǎn)業(yè)鏈也不是幾家大型藥企就能撐起來的，其中每個(gè)環(huán)節(jié)、每個(gè)階段都值得被尊敬。

       未來，只希望華領(lǐng)醫(yī)藥能用其堅(jiān)韌的研發(fā)**為中國帶來更多的“First-in-Class”新藥，為中國真正的創(chuàng)新多多貢獻(xiàn)自己的力量。相信未來隨著Dorzagliatin的成功商業(yè)化，華領(lǐng)醫(yī)藥將有更多的精力和實(shí)力帶來驚喜。后續(xù)發(fā)展如何，藥智網(wǎng)還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料：

       華領(lǐng)醫(yī)藥半年報(bào)、年報(bào)、招股書、官網(wǎng)

• 《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》

• 《聚焦糖尿病賽道：華領(lǐng)醫(yī)藥（02552.HK）將撼動千億糖尿病市場？》，港股解碼，2021年8月20日

• 《華領(lǐng)醫(yī)藥(02552.HK)：被忽視的優(yōu)等生，從多個(gè)維度看華領(lǐng)的投資價(jià)值》，格隆匯，2021年8月19日

• 《全球首 個(gè)GKA類糖尿病新藥上市申請獲受理華領(lǐng)醫(yī)藥十年長跑將迎收獲期》，財(cái)聯(lián)社，2021年9月24日

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