人工智能（artificial intelligence，AI）的發(fā)展，為新藥研發(fā)帶來(lái)了新的技術(shù)手段。通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）、深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）等方式應(yīng)用于藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物篩選等環(huán)節(jié)，大大提升了新藥研發(fā)的效率，為降本增效提供了可能。

       從全球AI+新藥研發(fā)企業(yè)的應(yīng)用實(shí)踐來(lái)看，AI+新藥研發(fā)主要是將ML、DL等AI 技術(shù)，應(yīng)用到前期研究、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物合成、化合物篩選、新適應(yīng)證發(fā)現(xiàn)、晶型預(yù)測(cè)、患者招募等新藥研發(fā)環(huán)節(jié)。如數(shù)據(jù)挖掘和分析有助于藥物靶標(biāo)的確立，進(jìn)而找到具有潛力的先導(dǎo)化合物，從而最 大程度提升新藥研發(fā)效率。與傳統(tǒng)新藥研發(fā)管線相比，基于AI和生物計(jì)算的新藥研發(fā)管線平均1-2年就可以完成臨床前藥物研究。靶點(diǎn)識(shí)別、先導(dǎo)化合物確定、藥物重定向被認(rèn)為是全球AI+新藥研發(fā)最 具變革意義的研究領(lǐng)域，其中靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和化合物合成是企業(yè)布局的熱門方向。

       1、前期研究

       前期研究主要是基于文獻(xiàn)分析和知識(shí)庫(kù)建設(shè)，進(jìn)行疾病機(jī)制、靶點(diǎn)、藥物作用方式研究。AI 的應(yīng)用主要在文獻(xiàn)數(shù)據(jù)整合分析、新藥研發(fā)知識(shí)庫(kù)建設(shè)、新藥研發(fā)數(shù)據(jù)集建設(shè)和基準(zhǔn)化合物庫(kù)設(shè)計(jì)等方面，可以借助AI自然語(yǔ)音處理、知識(shí)圖譜等技術(shù)實(shí)現(xiàn)海量信息的快速提取，從而對(duì)推動(dòng)新藥研發(fā)的眾多知識(shí)進(jìn)行聚類分析，幫助提出新的可以被驗(yàn)證的假說(shuō)，進(jìn)而加快新藥研發(fā)的進(jìn)程。

       2、藥物發(fā)現(xiàn)

       藥物發(fā)現(xiàn)是關(guān)系新藥研發(fā)成功率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，主要包括靶點(diǎn)選擇優(yōu)化、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物的篩選優(yōu)化。AI在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)的應(yīng)用聚焦于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、晶型預(yù)測(cè)以及候選藥物分子的篩選優(yōu)化。

       在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證方面，可以利用自然語(yǔ)言處理技術(shù)檢索分析海量文獻(xiàn)、專利和臨床試驗(yàn)報(bào)告的非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫(kù)，找出與疾病相關(guān)的潛在的、被忽視的通路、蛋白和機(jī)制，從而提出新的可供測(cè)試的假說(shuō)，以發(fā)現(xiàn)新機(jī)制和新靶點(diǎn)。

       在晶型預(yù)測(cè)方面，可以利用認(rèn)知計(jì)算實(shí)現(xiàn)高效動(dòng)態(tài)配置藥物晶型，預(yù)測(cè)小分子藥物所有可能的晶型。如艾伯維（AbbVie）結(jié)合晶泰科技的晶型預(yù)測(cè)等技術(shù)，設(shè)計(jì)了一套新集成模型，能夠以二維結(jié)構(gòu)作為輸入，預(yù)測(cè)得到分子的熱力學(xué)溶解度。相比于傳統(tǒng)藥物晶型研發(fā)，采用 AI 技術(shù)的制藥企業(yè)能更加自如地面對(duì)仿制藥企業(yè)的晶型專利挑戰(zhàn)。另外，晶型預(yù)測(cè)技術(shù)縮短了晶型開(kāi)發(fā)的時(shí)間，能更加高效地挑選出合適的藥物晶型，進(jìn)而縮短研發(fā)周期，控制成本。

       在化合物篩選和優(yōu)化方面，要從數(shù)以萬(wàn)計(jì)的化合物分子中篩選出對(duì)特定靶標(biāo)具有較高活性的化合物，往往需要較長(zhǎng)的時(shí)間和成本，可以利用AI技術(shù)建立虛擬藥物篩選模型，快速過(guò)濾“低質(zhì)量”化合物，富集潛在有效分子，檢索更快、覆蓋范圍更廣，利用ML 技術(shù)，從海量化合物中挑選出高潛力候選藥物，從而減少研發(fā)新藥的時(shí)間和成本，加速先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，以及候選藥物分子的產(chǎn)生。

       不過(guò)，也有研究指出，使用目前的數(shù)據(jù)不太可能大幅度地提升AI藥物發(fā)現(xiàn)的性能，因?yàn)槟壳暗臄?shù)據(jù)沒(méi)有反映出藥物在體內(nèi)的情況，所以計(jì)算機(jī)僅利用這些數(shù)據(jù)并不能很好地做出決策，尤其是針對(duì)復(fù)雜的疾病。雖然目前有大量的描述化學(xué)特性的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)能夠使計(jì)算機(jī)生成相應(yīng)的配體，但配體發(fā)現(xiàn)不等于藥物發(fā)現(xiàn)。

       3、臨床前研究

       臨床前研究需要開(kāi)展藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和毒理學(xué)研究以及藥劑學(xué)研究，主要是提前預(yù)測(cè)候選藥物的吸收、分布、代謝、排泄和**（ADMET）在后續(xù)藥物開(kāi)發(fā)中起到關(guān)鍵作用的性質(zhì)，評(píng)估候選藥物通過(guò)臨床試驗(yàn)的可能性，提高后續(xù)臨床試驗(yàn)的成功概率。在臨床前研究環(huán)節(jié)，可以利用AI技術(shù)提升ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度，以及幫助加速識(shí)別新適應(yīng)證。在藥物ADMET性質(zhì)研究方面，可利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法有效提取結(jié)構(gòu)特征的預(yù)測(cè)方式，進(jìn)一步提升ADMET 性質(zhì)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度。

       在新適應(yīng)證拓展方面，一是可以利用 AI 的 DL能力和認(rèn)知計(jì)算能力，將已上市或處于研發(fā)管線的藥物與疾病進(jìn)行匹配，發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，擴(kuò)大藥物的治療用途；二是借助公共領(lǐng)域的公開(kāi)大數(shù)據(jù)集資源，可以利用AI算法，選擇訓(xùn)練推導(dǎo)出預(yù)測(cè)跨目標(biāo)活動(dòng)的ML模型，應(yīng)用于藥物的再利用，實(shí)現(xiàn)對(duì)現(xiàn)有藥物識(shí)別新的適應(yīng)證；三是利用AI技術(shù)通過(guò)模擬隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藥物新用途。如有公司通過(guò)ML 預(yù)測(cè)，利用 AI 算法系統(tǒng)性整合疾病、靶點(diǎn)、藥物等多個(gè)維度的海量數(shù)據(jù)，重建藥物-靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)藥物-靶點(diǎn)相互作用的全景刻畫，實(shí)現(xiàn)老藥新用、在研藥物二次開(kāi)發(fā)、失敗藥物再利用、天然產(chǎn)物開(kāi)發(fā)等。

       4、臨床試驗(yàn)

       臨床試驗(yàn)是新藥研究中周期最長(zhǎng)、成本最高的環(huán)節(jié)，由于患者隊(duì)列選擇和臨床試驗(yàn)期間對(duì)患者的監(jiān)測(cè)不力等原因，當(dāng)前的藥物臨床試驗(yàn)成功率不高，通常10種進(jìn)入臨床試驗(yàn)的化合物中只有1種能進(jìn)入市場(chǎng)。在臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)，可以利用ML、自然語(yǔ)言處理等技術(shù)輔助臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者招募和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理。

       AI 輔助臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要是利用自然語(yǔ)言處理技術(shù)快速處理同類研究、臨床數(shù)據(jù)和監(jiān)管信息，以及讀取臨床試驗(yàn)等數(shù)據(jù)。使用AI來(lái)優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，使患者更容易參加臨床試驗(yàn)，消除不必要的臨床操作負(fù)擔(dān)。AI 患者招募主要利用自然語(yǔ)言處理、 ML 等技術(shù)，對(duì)不同來(lái)源的受試者信息和臨床試驗(yàn)方案的入組/排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行識(shí)別和匹配，包括醫(yī)學(xué)資料的數(shù)字化、理解醫(yī)學(xué)資料的內(nèi)容、關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)集和模式識(shí)別、擴(kuò)大受試者范圍、開(kāi)發(fā)患者搜索臨床試驗(yàn)的簡(jiǎn)化工具等。AI 輔助臨床數(shù)據(jù)處理主要是利用云計(jì)算強(qiáng)大算力快速處理臨床數(shù)據(jù)分析并及時(shí)調(diào)整優(yōu)化整個(gè)試驗(yàn)進(jìn)程，提升臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制能力。

       AI+新藥研發(fā)已進(jìn)入快速成長(zhǎng)期，備受業(yè)界矚目，應(yīng)用AI 技術(shù)，可縮短前期研發(fā)約一半時(shí)間，使新藥研發(fā)的成功率從當(dāng)前的12%提高到14%，每年為全球節(jié)約化合物篩選和臨床試驗(yàn)費(fèi)用約550 億美元。但其作為新興領(lǐng)域，也面臨著一些挑戰(zhàn)。一是生物學(xué)的復(fù)雜性，給數(shù)據(jù)獲取和AI算法設(shè)計(jì)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。二是當(dāng)前的 AI 算法模型只納入部分化學(xué)指標(biāo)，生物學(xué)指標(biāo)不完整。三是高質(zhì)量數(shù)據(jù)制約。我國(guó)的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)存在數(shù)據(jù)量少、數(shù)據(jù)體系不完整、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、數(shù)據(jù)共享機(jī)制不完善等問(wèn)題。

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       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品的開(kāi)發(fā)與研究。