固體分散體的概念最早在1961年提出，固體分散體是指藥物尤其是難溶性的固體藥物以分子形式、膠態(tài)形狀、微晶或無定型狀態(tài)分散在適宜的載體材料中所形成的藥物。固體分散體不僅可以增加難溶藥物溶解度，還可以選擇合適的載體達到控緩釋藥物溶出的效果，具有廣闊的應(yīng)用前景。
藥物固體分散體的發(fā)展依賴于載體材料的應(yīng)用與發(fā)展，已發(fā)展了4代：第1代是以尿素等結(jié)晶性物質(zhì)為載體材料；第2代是以聚乙二醇（PEG）、聚維酮（PVP）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）等水溶性聚合物為載體材料；第3代是以表面活性劑為載體材料，第四代是引入乙基纖維素（EC）、羥丙基甲基醋酸纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、醋酸纖維素酞酸酯（CAP）等水不溶性的載體材料制成緩控釋固體分散體和腸溶性固體分散體。
1.固體分散體的載體材料
目前常用的固體分散體載體材料有水溶性、難溶性和腸溶性三大類，可單獨使用也可以聯(lián)合使用。
1.1水溶性載體材料
水溶性載體可加快藥物的溶出速率，提高藥物的溶解度，有效提高藥物的生物利用度，因而在實際生產(chǎn)中多被應(yīng)用于速釋固體分散體的制備。目前常用的有PEG、PVP、泊洛沙姆、殼聚糖、卡波姆、尿素、枸櫞酸、琥珀酸和甘露醇等。
1.2難溶性載體材料
水不溶性或脂溶性載體在實際生產(chǎn)中多被應(yīng)用于緩（控）釋固體分散體的制備。常用的水不溶性載體主要有乙基纖維素類、含季銨基團的聚丙烯酸樹脂類、膽固醇、谷甾醇及二氧化硅等。乙基纖維素是理想的不溶性載體材料，目前已成為緩控釋制劑薄膜包衣的主要材料。Sporanox、Prograf、Intelence、Zotress、Onmel等利用HPMC作為載體材料制備的固體分散體已在美國上市。
1.3腸溶性載體材料
腸溶固體分散是利用腸溶性材料為載體而制備的定位于腸道溶解釋放藥物的固體分散體。腸溶性固體分散體常用的載體包括纖維素類和聚丙烯酸樹脂類，如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、Ⅱ、III號丙烯酸樹脂、羧甲基乙基纖維素等。
1.4聯(lián)合型載體材料
有時單獨應(yīng)用一種載體時會出現(xiàn)某些缺陷，如聚乙烯吡咯烷酮溶解時會形成凝膠，不利于藥物的溶出與利用。近年來，單一載體開始逐漸向聯(lián)合載體發(fā)展，如乙基纖維素與羥丙基纖維素聯(lián)用載體、PEG-聚山梨酯80聯(lián)用載體、PEG-6000與泊洛沙姆188聯(lián)用載體等。
2.固體分散體的制備工藝
目前常用的制備固體分散體的方法熱熔擠出技術(shù)、噴霧干燥技術(shù)、共沉淀技術(shù)和超臨界流體技術(shù)。
2.1熱熔擠出技術(shù)
FDA最早批準的固體分散體制劑是1987年用熱熔擠出技術(shù)制備的Isoptin SR-E。熱熔擠出技術(shù)是指將多相狀態(tài)的物料在一定區(qū)域融化或軟化，在強烈剪切與混合的作用下，不斷減小粒徑，同時進行彼此間空間位置的對稱性 交換與滲透，最終使物料呈單相狀態(tài)高度均勻分散于輔料或載體中的新技術(shù)。熱熔擠出技術(shù)主要用于提高難溶性藥物的溶出度及其生物利用度，具有工藝簡單、連續(xù)化操作、生產(chǎn)效率高和在線監(jiān)測等優(yōu)點，已成為國外制備固體分散體的主導技術(shù)。FDA于2016年批準上市的Venetoclax口服固體分散體片，就是采用熱熔擠出技術(shù)，形成無定形固體分散體，提高了口服吸收生物利用度。
2.2噴霧干燥技術(shù)
噴霧干燥技術(shù)是FDA所批準的產(chǎn)品中應(yīng)用最多的技術(shù)。從2000年以前的Sporanox、Prograf到2016年批準的Epclusa共十余種產(chǎn)品得以上市。噴霧干燥是藥物與載體溶解于有機溶劑，通過噴霧干燥裝置把溶液噴成霧狀后遇熱空氣，有機溶劑被快速蒸干，最后進行收集，可得無定形態(tài)固體分散體。近半數(shù)的批準上市固體分散體藥品都是以噴霧干燥法作為制備技術(shù)，這種方法制得粉末疏松易于溶出、干燥速度快、干燥過程溫度低，適用于熱敏性藥物。而且其連續(xù)操作、制備工藝簡單的優(yōu)點十分適于產(chǎn)品的工業(yè)大生產(chǎn)。
2.3共沉淀技術(shù)
共沉淀技術(shù)是先將藥物和載體材料溶解于有機溶劑中后把有機溶劑除去，最后冷凍固化后得到固體分散體。此種制備方法適用于腸溶載體的靶向制劑的固體分散體。Zelboraf于2011年在美國上市，這一經(jīng)典的固體分散體技術(shù)終于實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化銷售。Zelboraf中含有維莫非尼，這是一種水溶性差的藥物，利用共沉淀技術(shù)在體外實現(xiàn)了過飽和狀態(tài)，產(chǎn)生固體分散體，提高了溶解度。
2.4超臨界流體技術(shù)
此技術(shù)是將藥物和載體溶解在超臨界溶劑（如CO2）中，通過噴嘴噴射到低壓膨脹容器中?？焖倥蛎泴е氯芙獾乃幬锖洼d體迅速成核，在很短的時間內(nèi)形成理想粒徑分布的固體分散顆粒。超臨界流體技術(shù)適用于熱不穩(wěn)定和易被氧化的水難溶藥物固體分散體的制備。該法操作簡便，無需后續(xù)處理且制備效率也高。
3.上市產(chǎn)品現(xiàn)狀
采用固體分散體技術(shù)的部分上市制劑
固體分散體作為制劑中間體，通過添加適當?shù)妮o料與適宜的制劑工藝可依據(jù)需要制備成不同劑型，通過改變劑型改變藥物的分散狀態(tài)，對提高難溶性藥物的生物利用度具有獨特優(yōu)勢。利用固體分散體技術(shù)制備的藥品已經(jīng)有很多產(chǎn)品在市場上銷售：劑型常為傳統(tǒng)片劑，近年來，膠囊劑也得到了應(yīng)用，能夠預(yù)見，更多的劑型能夠在將來上市；給藥方式均為口服，可見固體分散體制劑作為口服制劑無疑是很成功的，口服方式相比其他給藥方式較為方便，病人的順應(yīng)性較高；制劑規(guī)格跨度范圍較廣，從零點幾個毫克到上百毫克，固體分散體技術(shù)已得到很大改進，給藥劑量的限制已經(jīng)基本得到解決，能夠?qū)崿F(xiàn)大劑量載藥；基本為處方藥，這可能與固體分散體的不穩(wěn)定性有關(guān)，不穩(wěn)定性導致了高風險性。
參考文獻：
[1]羅怡婧,黃桂婷,鄭琴,岳鵬飛,楊明. 藥物固體分散體技術(shù)回顧與展望[J]. 中國藥學雜志,2020,55(17):1401-1408.
[2]陳巧巧,董爽,王東凱. 固體分散體技術(shù)的研究進展[J]. 中國藥劑學雜志(網(wǎng)絡(luò)版),2019,17(04):127-134.
[3]譚佳威,孫如煜,曾滟棱,杜守穎. 固體分散技術(shù)在制劑領(lǐng)域的研究進展[J]. 藥物評價研究,2017,40(08):1182-1188.
作者簡介：沙羅，中藥研發(fā)工作者，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，致力于中藥新藥的研究開發(fā)。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
