近日，基準醫(yī)療范建兵博士團隊與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院龐達教授團隊在Nature子刊 -- 《npj Breast Cancer》（中科院一區(qū)）發(fā)表了題為《Circulating cell-free DNA-based methylation patterns for breast cancer diagnosis》（《外周血游離DNA甲基化模型用于乳腺癌診斷》）的文章，首 次證明外周血游離DNA甲基化檢測在乳腺癌診斷方面的效果堪比、甚至超過乳腺鉬靶。
最新GLOBOCAN數(shù)據(jù)顯示：2020年中國乳腺癌新發(fā)病例42萬（占所有腫瘤9.1%），死亡病例近12萬（占所有腫瘤3.9%），5年患病率近139萬；在我國女性常見惡性腫瘤中排名第1位。此外，隨著乳腺癌風(fēng)險因素的不斷變化（推遲生育、生育次數(shù)減少、肥胖以及缺乏運動），導(dǎo)致乳腺癌在我國發(fā)病率快速上升且日趨年輕化。
《中國臨床腫瘤學(xué)會》指出：注重篩查、早診和早治，早期發(fā)現(xiàn)的乳腺癌是可以治愈的。乳腺鉬靶檢查是最常用的乳腺癌篩查手段之一，目前基于乳腺鉬靶檢查，乳腺癌死亡率降低了28-45%。鉬靶對于乳腺癌檢測的靈敏度為70%，特異性為92% ，但亞洲女性乳腺腺體致密，嚴重限制了其發(fā)現(xiàn)乳腺癌的靈敏度，并且鉬靶檢查本身有一定的局限性：（1）鉬靶檢查會產(chǎn)生一定**損傷，因此女性一生中不宜接受過多的檢查；（2）年輕女性乳腺組織處于敏感期，容易引起疼痛，因此應(yīng)盡量避免和減少鉬靶攝影檢查以降低其不適影響；（3）鉬靶檢查的靈敏度受到乳房密度、攝片次數(shù)、讀片醫(yī)師的經(jīng)驗影響，比如對年輕女性的靈敏度低于老年女性；因此，不建議40歲以下女性選擇鉬靶檢查。
基于上述局限性，臨床中急需一種新穎而準確的檢測方法來彌補乳腺鉬靶在早期乳腺癌檢測中的不足。
龐達教授團隊表示，隨著近年來高通量測序技術(shù)的普及，血漿游離核酸檢測獲得了突飛猛進的發(fā)展，在腫瘤診斷和治療方面發(fā)揮越來越重要的作用。本次研究表明血漿游離核酸甲基化檢測在乳腺癌診斷方面表現(xiàn)優(yōu)越，有挑戰(zhàn)傳統(tǒng)影像學(xué)的趨勢，有望彌補乳腺鉬靶檢查的不足。
基準醫(yī)療作為國內(nèi)首家將ctDNA甲基化高通量測序技術(shù)用于腫瘤早診的企業(yè)，將繼續(xù)深入研究和驗證游離DNA甲基化檢測在乳腺癌診斷方面的泛化性能，力求早日完成乳腺癌早檢產(chǎn)品的開發(fā)，造福廣大女性群體。
以下為本研究的內(nèi)容分享：
本研究從TCGA數(shù)據(jù)庫中40對配對的乳腺癌及其癌旁正常組織的甲基化數(shù)據(jù)，篩選獲得一個包含3,288個生物標志物（marker）的乳腺癌特異性甲基化panel。通過進一步分析40對配對乳腺癌組織和血漿臨床樣本的甲基化信號，從上述panel中篩選到1,996個可用的乳腺癌特異的甲基化marker集。本研究從哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院入組333例受試者（包括204例女性乳腺癌患者以及129例健康志愿者）的血漿樣品（年齡范圍37–76歲，平均年齡51歲），并將其分為三個隊列（訓(xùn)練集160例，驗證集69例，獨立測試集104例）。通過訓(xùn)練集和驗證集，利用靶向亞硫酸鹽測序，從上述篩選后的marker集中，訓(xùn)練構(gòu)建了一個26-marker 的乳腺癌診斷預(yù)測模型。該模型在驗證集中區(qū)分乳腺癌和健康人群的靈敏度為89.37%，特異度100%。
在獨立測試集（n=104）中，26-marker模型能夠以較高的準確度（AUROC=0.9449，AUPRC=0.8640）區(qū)分乳腺癌患者和健康人；通過對該模型進行進一步簡化后得到一個4-marker甲基化模型（cg23035715，cg16304215，cg20072171，和cg21501525），該模型具有與26-marker模型相似的診斷能力（AUROC=0.9249，AUPRC=0.8455）。且4-marker模型的對乳腺癌檢測的整體靈敏度（83.67%）與26-marker模型（87.76%）接近。令人驚喜的是，我們還發(fā)現(xiàn)4-marker模型中的一個標志物cg23035715，在獨立測試集中，此marker也能單獨準確地對乳腺癌和正常人群進行區(qū)分（AUROC=0.9048，AUPRC=0.8243）。因此，26-marker模型具有較好的區(qū)分乳腺癌患者與健康人群的診斷性能。
本研究進一步比較了26-marker甲基化模型與鉬靶在乳腺癌檢測中的檢測性能，該模型對于乳腺癌的診斷能力（AUROC=0.9815，AUPRC=0.9800）優(yōu)于鉬靶（AUROC=0.9315，AUPRC=0.9490）（圖2）。此外，26-marker甲基化模型區(qū)分乳腺癌和健康人的靈敏度為94.79%，特異度為98.70%；而以往研究則表明鉬靶對于乳腺癌診斷的靈敏度在 68-93% 之間[3]。由此可見，26-marker甲基化預(yù)測模型對于乳腺癌的診斷性能，無論準確度還是靈敏度均優(yōu)于鉬靶。
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