新冠肺炎來勢(shì)洶洶，全球陷入新冠病例數(shù)和死亡病例數(shù)每日攀升的焦慮與恐懼中，但比疾病本身更可怕的是“忽視”，The Clock is Ticking：阻礙我們自由健康呼吸的，不止新冠肺炎，被稱為慢性傳染病“頭號(hào)殺手”肺結(jié)核依舊潛伏在我們身邊，威脅著數(shù)以萬計(jì)的人的生命。

       世界衛(wèi)生組織發(fā)布的2020年度《全球結(jié)核病報(bào)告》顯示：2019年全球約1000萬人新發(fā)結(jié)核病，約140萬人死于該病。結(jié)核?。═uberculosis，TB）是由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染引起的一種嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染性疾病，每天感染近3萬人、致死超4000人，為單一傳染性疾病死因之首，其發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)法定報(bào)告?zhèn)魅静〉诙弧?/p>

       臨床上有多種藥物可以用于肺結(jié)核患者的治療中，但一線抗結(jié)核藥物引起的耐藥性問題也隨之而來并引起廣泛關(guān)注，隨著臨床醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和學(xué)術(shù)研究的進(jìn)步，肺結(jié)核治療方案不斷完善，近年來針對(duì)耐藥結(jié)核病不斷研發(fā)新的抗結(jié)核藥物，我國(guó)第一個(gè)抗結(jié)核新藥也已進(jìn)入臨床II期階段，或許耐藥結(jié)核病患者的福音馬上就要來了！

1.一線抗結(jié)核藥——非耐藥結(jié)核病

       1921年：第一個(gè)許可預(yù)防結(jié)核病的**---卡介苗（BCG）；

       1944年，第一個(gè)治療結(jié)核病有效的藥物---鏈霉素；

       1946年，第二個(gè)治療結(jié)核病有效的化學(xué)藥物---對(duì)氨基水楊酸鈉（PAS）；

       1946年，第三個(gè)治療結(jié)核病有效的藥物---氨苯硫脲（TB1）。

       1950年，美國(guó)發(fā)現(xiàn)另一種治療結(jié)核病有效的藥物---紫霉素。

       1952年，美國(guó)和德國(guó)報(bào)告的極有效的抗結(jié)核藥物---異煙肼；

       同年，美國(guó)合成另一種抗結(jié)核藥物---吡嗪酰胺。

       1966年，意大利和瑞士共同發(fā)明另一具有殺菌作用的抗結(jié)核藥物---利福平。

       這么多一線抗結(jié)核藥，為何抗結(jié)核依舊是個(gè)難題？

       直接面視下督導(dǎo)化療（Directly observed treatment short course，DOTS）是目前控制結(jié)核病最有效策略，DOTS策略的關(guān)鍵組成部分是標(biāo)準(zhǔn)的抗結(jié)核短程化療方案，該方案要求每日連續(xù)服用四種一線藥物（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）6~9個(gè)月。雖然這些抗結(jié)核藥物已經(jīng)證明它們能夠有效地控制和殺死結(jié)核分枝桿菌，但也會(huì)引起各種不良反應(yīng)，其中抗結(jié)核藥物性肝損傷（Anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ADLI）是最重要和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，占總體不良反應(yīng)的7.0%以上，是導(dǎo)致患者抗結(jié)核治療失敗、復(fù)發(fā)和產(chǎn)生耐藥性的重要原因，嚴(yán)重影響結(jié)核病疫情控制的總體效果。

       原來耐藥結(jié)核病是罪魁禍?zhǔn)?

       由于細(xì)菌耐藥性的不斷增加，多藥耐藥TB（multidrug-resistant TB）和廣泛耐藥TB（extensively drug-resistant TB）已經(jīng)成為威脅人類健康的重大隱患。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，在2016年，世界范圍內(nèi)有49萬名新多藥耐藥TB患者，其中一小部分為廣泛耐藥TB患者。這些患者對(duì)多種療法不耐受或者產(chǎn)生耐藥性，因此治療選擇非常有限。目前大多數(shù)廣泛耐藥TB患者可能需要接受多達(dá)8種抗生素的治療，療程長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月或更長(zhǎng)。根據(jù)WHO的估計(jì)，對(duì)廣泛耐藥TB患者治療的成功率大約為34%。

2.耐藥結(jié)核病的“克星”隨之而來

       2018年，由日本大冢制藥公司（Otsuka Pharmaceutical）研發(fā)的德拉馬尼經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，該藥為一種前藥，經(jīng)脫氮黃素依賴性硝基還原酶Ddn活化后抑制分支菌酸的合成。德拉馬尼最早于1990年由日本大冢公司的藥物研發(fā)部門所發(fā)現(xiàn)，其MIC濃度介于0.006~0.024 μg/mL。臨床前研究表明德拉馬尼沒有基因**或者潛在的致癌性。

       2020年，耐多藥結(jié)核病藥物富馬酸貝達(dá)喹啉（以下簡(jiǎn)稱“貝達(dá)喹啉”）在我國(guó)上市。貝達(dá)喹啉（bedaquiline）被世衛(wèi)組織認(rèn)定為治療耐多藥結(jié)核病的首選藥物，該藥是近半個(gè)世紀(jì)以來全球結(jié)核病藥物研發(fā)的最新成果，2012年12月獲得美國(guó)FDA加速審批通過，2016年11月23日獲得我國(guó)藥監(jiān)局上市批準(zhǔn)，2020年1月2日正式在我國(guó)上市。貝達(dá)喹啉是適用于治療≥18周歲的成人耐多藥肺結(jié)核，只有當(dāng)其他結(jié)核藥不能組成有效治療方案時(shí)使用。目前我國(guó)已服用貝達(dá)喹啉的患者400余例，其中82例已經(jīng)完成6個(gè)月治療，影像學(xué)轉(zhuǎn)歸顯著，6月末痰菌陰轉(zhuǎn)率超過80%。

富馬酸貝達(dá)喹啉結(jié)構(gòu)式

       貝達(dá)喹啉和德拉馬尼這兩種新藥引進(jìn)國(guó)內(nèi)之后，部分耐藥患者已開始使用這兩種藥物，治愈率高達(dá)85%。在'Bedaquiline and delamanid in combination for treatment of drugresistant tuberculosis'的研究中，研究人員展示了一個(gè)隊(duì)列報(bào)告，從2016年1月-2016年8月，對(duì)來自亞美尼亞、印度及南非的共28例多重耐藥性肺結(jié)核患者予以了貝達(dá)喹啉聯(lián)合德拉馬尼治療。中位治療時(shí)間為12個(gè)月，有17例（61％）聯(lián)合治療超過6個(gè)月。在這28例患者中，有13例（46％）患者痊愈或完成治療、5例（18％）死亡、5例（18％）失訪、4例（14％）治療失敗，1例（4％）被轉(zhuǎn)移。

       雖然該研究結(jié)果顯示貝達(dá)喹啉聯(lián)合德拉馬尼治療多重耐藥性肺結(jié)核患者的療效未明顯優(yōu)于貝達(dá)喹啉單藥治療，但貝達(dá)喹啉-德拉馬尼聯(lián)合方案多被用于預(yù)后較差的患者（既往治療無效和/或?qū)?種以上藥物耐受），其痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化率并不劣于基于貝達(dá)喹啉的治療方案，可獲得良好的預(yù)后。此外，貝達(dá)喹啉聯(lián)合德拉馬尼治療的安全性良好。

       總而言之，對(duì)于耐藥性結(jié)核病患者來說，貝達(dá)喹啉-德拉馬尼聯(lián)合方案的長(zhǎng)期安全性較好，對(duì)于預(yù)后不良或多重耐藥的患者來說，德拉馬尼或可作為是一種有效的輔助藥物，與貝達(dá)喹啉聯(lián)合用于選擇有限的耐藥性結(jié)核病患者，為其提供一線希望。

       2020“醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)”最 佳藥品獎(jiǎng)：Pretomanid，其非盈利組織全球結(jié)核病藥物開發(fā)聯(lián)盟（TB Alliance）開發(fā)的新分子實(shí)體，與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用，治療特定高度耐藥肺結(jié)核（TB）患者。2019年獲得上市，是近40年來FDA批準(zhǔn)的第三款抗肺結(jié)核新藥，也是第一款由非盈利組織開發(fā)并且上市的肺結(jié)核新藥。

Pretomanid分子結(jié)構(gòu)式

       在一項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中，109名廣泛耐藥性TB患者和對(duì)已有療法不耐受或無反應(yīng)的多重耐藥性患者接受了Pretomanid與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺構(gòu)成的組合療法的治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，在接受治療6個(gè)月之后，這一組合療法的成功率達(dá)到89%，顯著高于治療廣泛耐藥TB患者的歷史成功率。

3.我國(guó)第一個(gè)進(jìn)入臨床II期的抗結(jié)核新藥

       中國(guó)也是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)之一。根據(jù)WHO去年發(fā)布的《全球結(jié)核病報(bào)告2018》顯示，2017年全球估計(jì)有超過1000萬結(jié)核病患者，其中，中國(guó)有近90萬結(jié)核病人，死亡人數(shù)將近4萬，耐藥結(jié)核病患者7.3萬，占全球總數(shù)的13.1%，在全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中位列第二。

       隨著貝達(dá)喹啉、德拉馬尼和PA824先后上市，但均為國(guó)外藥廠研發(fā)，還不能完全滿足我國(guó)結(jié)核病，特別是耐藥結(jié)核病患者治療需求。為了加快我國(guó)抗結(jié)核病藥物的研發(fā)，提高我國(guó)結(jié)核病疫情的控制能力和水平，2020年12月，我國(guó)自主研發(fā)的結(jié)核病領(lǐng)域1.1類創(chuàng)新藥舒達(dá)吡啶（WX-081），已完成了臨床前開發(fā)及臨床I期研究，I期臨床結(jié)果顯示對(duì)健康受試者有較好的安全耐受性，優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特征，進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)階段。II期臨床試驗(yàn)旨在探索舒達(dá)吡啶（WX-081）對(duì)肺結(jié)核患者的早期殺菌活性（EBA）、安全性和初步有效性，并為進(jìn)一步臨床試驗(yàn)提供足夠的證據(jù)和依據(jù)。

       這標(biāo)志著我國(guó)第一個(gè)抗結(jié)核新藥未來將有望為結(jié)核病患者，特別是耐藥結(jié)核病患者提供我國(guó)自主研發(fā)的更加質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的治療用藥，提高患者的生活質(zhì)量，減輕患者負(fù)擔(dān)，為我國(guó)乃至世界結(jié)核病防治工作貢獻(xiàn)力量。

       參考文獻(xiàn)：

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