8月24日，諾華宣布CD19 CAR-T療法Kymriah二線治療侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的三期臨床BELINDA未達到主要終點EFS。意味著BELINDA 3期臨床研究失敗，Kymriah通過擴大適應(yīng)癥實現(xiàn)放量的計劃落空。
Kymriah屬于第二代 CAR-T細胞療法，使用4-1BB作為共刺激結(jié)合域。2017年首 次獲FDA批準用于治療難治或至少接受二線方案治療后復(fù)發(fā)的B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL），是細胞療法發(fā)展的一個里程碑事件，Kymriah成為全球首 個獲批上市的CAR-T細胞療法，也是美國市場的第一個基因治療產(chǎn)品；后于2018年，其獲得第二項適應(yīng)癥，用于復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。
自Kymriah上市后，諾華就將其視為未來業(yè)績增長的關(guān)鍵推動力，據(jù)財報顯示，2020年全球銷售額4.74億美元，同比增長68%。
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)
值得提及的是，長期以來諾華將擴大Kymriah適應(yīng)癥作為實現(xiàn)其CAR-T療法重磅雄心的關(guān)鍵，此次二線治療B-NHL臨床失敗研究的失敗，無疑削弱了其在CAR-T擴大適應(yīng)癥治療領(lǐng)域的競爭實力。
諾華CAR-T療法二線NHL拋錨
吉利德、百時美施貴寶趁勢而上
據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前全球共有6款CAR-T 細胞療法獲批上市，分別為諾華的Kymriah、吉利德的Yescarta和Tecartus、百時美（BMS）的Breyanzi和Abecma，以及6月中國首 款獲批上市的CAR-T細胞療法復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液。
全球CAR-T療法獲批概況
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
不過，相較于Kymriah沮喪的臨床試驗消息，Kymriah直接競爭者，吉利德的 Yescarta 和百時美施貴寶的 Breyanzi卻在二線治療B-NHL研究中取得了勝利:
Yescarta用于二線治療復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤(LBCL)患者的ZUMA-7試驗頂線結(jié)果顯示出與LBCL患者目前的標準護理(SOC)相比的優(yōu)越性；
Breyanzi在符合干細胞移植資格的R/R LBCL患者中，與目前的標準護理方案（包括大劑量化療[HDCT]和造血干細胞移植[HSCT]）相比，Breyanzi具有顯著療效。
據(jù)悉，LBCL患者預(yù)后較差，在以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的免疫化療時代，大約40%的LBCL患者無法獲得長期無病生存，需要二線治療，因此，CAR-T藥物在二線治療上的治療效果，將開辟CAR-T療法的更大市場。加拿大皇家銀行資本市場(RBC Capital Markets)分析師布萊恩•亞伯拉罕斯(Brian Abrahams)根據(jù)吉利德的報告就曾預(yù)測，Yescarta在二線治療銷售峰有望達到6.22億美元，幾乎是三線治療銷售峰值的兩倍。
另值得注意的是，Breyanzi 今年2月才獲批上市，用于治療接受過兩種或以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)/難治性LBCL成人患者，且其獨特之處在于CAR-T療法中CD8陽性和CD4陽性T細胞的比例得到控制，從而可以更好地控制細胞療法的毒副作用；現(xiàn)諾華將Kymriah 轉(zhuǎn)移到早期B-NHL治療線的努力遇到了障礙，而Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）在3期臨床試驗中主要終點與關(guān)鍵次要終點結(jié)果顯示，與標準治療相比，顯著改善復(fù)發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者的無事件生存期，完全緩解率和無進展生存期；憑借首 個與標準二線治療相比，表現(xiàn)出臨床益處的療法優(yōu)勢，能否趁勢而上，拭目以待！
雖然現(xiàn)在 Kymriah 似乎無法使用二線 B 細胞淋巴瘤，但該藥物仍有望擴展到三線濾泡性淋巴瘤。根據(jù)最近在美國臨床腫瘤學(xué)會年會上公布的結(jié)果，來自 ELARA 試驗的數(shù)據(jù)顯示，Kymriah 在 66% 的先前接受治療的患者中完全清除了癌癥跡象，并且 86% 的患者出現(xiàn)了反應(yīng)。
不過這也不得不與Yescarta正面競爭，根據(jù)吉利德近期公布的試驗數(shù)據(jù)顯示，Yescarta治療濾泡性淋巴瘤，總緩解率94%。另據(jù)財報顯示，2021年上半年Yescarta銷售達到了3.38億美元，領(lǐng)跑CD19 CAR-T領(lǐng)域；Kymriah上年銷售額為2.98 億美元。面臨二線B-NHL臨床研究失敗，三線濾泡性淋巴瘤數(shù)據(jù)稍弱下， Kymriah能否崛起，持續(xù)推動諾華業(yè)績增長，靜觀其變。
CAR-T療法研究“井噴”
國內(nèi)逐漸進入收獲期
CAR-T療法被認為是最有前途的癌癥治療方法之一，它的上市開啟了人類抗癌史的新里程碑。同時也引發(fā)細胞療法的研發(fā)熱潮，據(jù)此前Nature Reviews Drug Discovery報道，在全球細胞治療藥物研發(fā)管線，CAR-T占據(jù)主導(dǎo)地位.
據(jù)統(tǒng)計，截至6月底，全球累計有670項CAR-T臨床試驗正在進行，中美兩國約占全球91.3%。
其中，中國的CAR-T臨床試驗數(shù)量自2016年起呈現(xiàn)“井噴”，注冊于 Clinicaltrials 上的國內(nèi) CAR-T 臨床試驗已超 365 項，位居全球首 位，占比達53.3%。
同時，CAR-T被認為是國內(nèi)企業(yè)最有希望跟上全球研發(fā)步伐的領(lǐng)域之一，目前復(fù)星凱特阿基侖賽注射液已獲批上市，8月初，藥明巨諾靶向CD19自體嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法瑞基侖賽(relma-cel)注射液作為復(fù)發(fā)或難治B細胞淋巴瘤三線療法的新藥上市申請已在審批中，或?qū)⒊蔀閲鴥?nèi)第二款CAR-T療法。
國內(nèi)企業(yè)CAR-T布局與研究進展概況
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)公告等公開數(shù)據(jù)
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參考文獻：Novartis' Kymriah flops in earlier lymphoma use, where Gilead, Bristol Myers CAR-T rivals succeeded
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