導(dǎo)讀：大數(shù)據(jù)揭示抗癌藥研發(fā)熱點分布

        一、癌癥的定義及治療

        癌癥（cancer），一般泛指所有惡性腫瘤。腫瘤（tumour）是指機體在各種致瘤因子作用下，局部組織細胞增生所形成的贅生物（neoplasm），也稱新生物，一般分為良性腫瘤和惡性腫瘤。在醫(yī)學(xué)上，起源于上皮組織的惡性腫瘤一般統(tǒng)稱為癌（cancer/carcinoma），如肺癌（lung cancer）、肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）、胃腺癌（gastric adenocarcinoma）等；起源于間葉組織的惡性腫瘤一般統(tǒng)稱為肉瘤（sarcoma），如骨肉瘤（osteosarcoma）等；其他惡性腫瘤類型還有：白血?。╨eukemia）、淋巴瘤（lymphoma）、骨髓瘤（myeloma）、膠質(zhì)瘤（glioma）等。

        二、癌癥的分類（分型）

        （一）癌癥分類1.0：按來源部位分型

        1000多年前，出現(xiàn)了癌癥的概念。慢慢地，大家開始對癌癥按照發(fā)病部位，或者說癌癥的組織來源進行分類。比如：肺癌、胃癌、直腸癌等，這樣的分類直觀、容易理解。這種按照部位的分類是癌癥分類的1.0版。雖然簡單，卻也是一次革命，因為這樣分類不僅讓互相的交流變得容易，而且有重要的臨床價值。

        （二）癌癥分類2.0：按病理分型

        隨著技術(shù)進步，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)可以根據(jù)臨床特征，尤其是顯微鏡下癌細胞的特點，對癌癥再進行細分。癌癥分類的2.0版是“部位+臨床病理”。病理科醫(yī)生的主要工作就是按照2.0版的標準，對患者進行分類。比如肺癌，可以分為肺腺癌、肺鱗癌、肺大細胞癌和肺小細胞癌等。

        （三）癌癥分類3.0：按基因突變分型

        在3.0版系統(tǒng)下，基因檢測成了不可或缺的一環(huán)，因此有時候也叫做基因分型或者分子分型。比如：非小細胞肺腺癌在2.0版分類中是同樣的疾病，而在3.0版的分類中，則可以被進一步細分成為“EGFR基因突變型”、或者“ALK基因融合型”、或者“KRAS基因突變型”等近十種不同的類型。之所以要這么分類，是因為科學(xué)研究表明，不同基因突變的肺癌，對藥物尤其是新型靶向藥物的響應(yīng)，是非常不同的。正因為如此，醫(yī)生開始推薦患者進行基因檢測，按照是否有EGFR、ALK或者KRAS突變來進一步分類，從而決定患者是否適合使用相應(yīng)的靶向藥物。

        （四）癌癥分類4.0：按免疫特性分型

        近年來，癌癥分類3.0版似乎又不夠用了，因為它無法預(yù)測近些年很火的免疫療法效果，癌癥分類的4.0版應(yīng)運而生?？茖W(xué)上發(fā)現(xiàn)，以下這些因素與藥物反應(yīng)密切相關(guān)：PD-1/PD-L1的表達、錯配修復(fù)缺陷（dMMR）和高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）、浸潤淋巴細胞TIL密度及部位、浸潤細胞的細胞組成、TIL激活狀態(tài)、腫瘤突變負荷（TMB）/腫瘤新生抗原負荷（TNB）、免疫相關(guān)基因表達、腫瘤微環(huán)境抑制情況、腸道菌群多樣性及種類與豐度、HLA 多樣性及突變等。

        （五）癌癥分類5.0：？？？

        癌癥是高度復(fù)雜的疾?。焊叨鹊漠愘|(zhì)性和高度的腫瘤微環(huán)境抑制。未來5-10年，腫瘤癌癥精準診斷5.0會是一個什么方向呢？可能是一個多組學(xué)精準的綜合診斷，整個癌癥診斷的技術(shù)迭代非?？?，有可能 3-5 年內(nèi)就可以看到多組學(xué)全息腫瘤診斷的臨床普及和推廣，這個趨勢也是符合精準醫(yī)學(xué)發(fā)展路徑的。精準醫(yī)學(xué)是要整合各種參數(shù)，使新疾病分類法植根在內(nèi)在的生物機制中，建立在信息共享系統(tǒng)上的疾病知識網(wǎng)絡(luò)及新分類方法，整合難以用傳統(tǒng)分子生物學(xué)術(shù)語描述的重要信息（如社會環(huán)境因素等）。是構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究的知識網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類方法，是精準醫(yī)學(xué)核心的部分。

        起源于不同器官的癌癥實際上在分子層面可能具有諸多共性，而來自同一組織的癌癥卻可能有著截然不同的基因組圖譜。2018年4月5日，美國權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《細胞》刊登了該國“癌癥基因組圖譜研究（The Cancer Genome Atlas，TCGA）”項目的最新成果——“泛癌癥圖譜（Pan-Cancer Altas）”。該圖譜對33種癌癥、11286份腫瘤樣本進行了分析，主要應(yīng)用染色體非整倍性、DNA甲基化水平的CpG超甲基化、mRNA轉(zhuǎn)錄水平、miRNA水平以及蛋白水平來對33種腫瘤進行分子分類。

        結(jié)果表明，無關(guān)乎每種腫瘤的解剖學(xué)位置，可根據(jù)細胞和遺傳組成將全部33類腫瘤亞型重新劃分為28種不同的分子亞型，或稱為“簇”（cluster），針對某一種分子亞型，其中竟能包括傳統(tǒng)解剖學(xué)意義上的25種癌癥。“泛癌癥”計劃迄今為止的成果就像一棵巨大的樹，主根代表著不同的腫瘤分類方法，而從主根上又可以分出許多不同的根系。這種組織結(jié)構(gòu)為“主題化類別”劃分提供了基礎(chǔ)，而非以往基于器官或組織類型的劃分。研究者估計，如果以分子特征作為基準，那么至少會有1/10的癌癥患者需要重新分類并采用新的治療方案。此外，諸如“泛癌種全基因組研究項目（PCAWG）”和“加速腫瘤基因組臨床應(yīng)用研究（ARGO）”等基因領(lǐng)域的基礎(chǔ)性研究也將為癌癥分類提供更多的視角。

        三、癌癥的發(fā)生情況

        （一）總體發(fā)病率和患病率

        根據(jù)美國華盛頓大學(xué)健康指標與評估研究所（IHME）統(tǒng)計結(jié)果，2010～2019年，全球及中國癌癥發(fā)病率和患病率逐年上升，且中國增速（發(fā)病率年復(fù)合增長率為3.0%；患病率年復(fù)合增長率為3.9%）高于全球平均水平（發(fā)病率年復(fù)合增長率為1.5%；患病率年復(fù)合增長率為1.7%）。到2019年，中國癌癥新發(fā)病例400多萬例，累積患病近2000萬例，發(fā)病率和患病率均高于全球平均水平。各年詳細數(shù)據(jù)見下圖。

        （二）從癌癥部位來看

        根據(jù)世衛(wèi)組織（WHO）國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）2018年發(fā)布于《臨床腫瘤雜志》（CA）上的全球癌癥報告（GLOBOCAN）的統(tǒng)計結(jié)果：癌癥，已成為全球91個國家導(dǎo)致死亡的第1大或第2大原因；在另外22個國家中，癌癥的致死率排名第3或第4。

        WHO統(tǒng)計的全球及中國各類癌癥發(fā)病占比如下圖所示，其中全球前三大癌癥為乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌，其發(fā)生率之和占所有癌癥的33.1%；中國前三大癌癥為肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌，其發(fā)生率之和占所有癌癥的40.6%。

        （三）從病理分型來看

        原發(fā)性肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，從病理的角度大致可以分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌兩大類，其中非小細胞肺癌約占比80%-85%，小細胞肺癌約占比15%-20%。由于小細胞肺癌獨特的生物學(xué)行為，治療上除少數(shù)早期病例外，主要采用化療和放療結(jié)合的綜合治療方案，如果沒有特殊說明，肺癌指代非小細胞肺癌。根據(jù)2012-2014年間，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的6,058例被診斷為非小細胞肺癌的病例統(tǒng)計，非小細胞肺癌各個組織病理類型的占比如下。

        （四）從基因突變分型來看

        從肺癌基因突變譜（受種族和地區(qū)影響）來看，西方高加索人群和亞裔人群差異比較大。 西方人群KRAS基因是第一大突變基因，EGFR突變率在15%左右，亞裔人群EGFR突變率較高，在整體肺癌人群中約有25-30%，在腺癌中約有50%甚至更高，另外還有ALK/ROS1/KRAS/BRAF/MET/RET等。

        2020年8月10日，巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所等機構(gòu)的科學(xué)家們發(fā)表在Nature Reviews Cancer上的研究結(jié)果提供了迄今為止最完整的癌癥驅(qū)動基因匯編圖譜。研究人員對66種不同類型癌癥221個隊列共28 076個樣本的數(shù)據(jù)進行了分析，鑒定出了568個癌癥驅(qū)動基因，并指出了它們的腫瘤發(fā)生機制。通過對568個癌癥驅(qū)動基因的鑒定，研究人員發(fā)現(xiàn)它們中大多數(shù)是高度特異性的，其突變僅能引發(fā)少數(shù)幾種腫瘤。然而，也有不到2%（10個）的基因作用廣泛，它們可以導(dǎo)致20種以上不同類型的癌癥（下圖）。

        四、抗癌藥物上市及研發(fā)概況

        （一）抗癌藥物上市情況

        經(jīng)調(diào)研，截止目前，擁有WHO授權(quán)INN（國際藥品通用名）的抗癌藥約有260個（按INN統(tǒng)計）。通過查詢“藥智數(shù)據(jù)-全球藥品數(shù)據(jù)庫”可知，全球目前共有約400個抗癌藥（按活性成分統(tǒng)計，化藥和生物藥）上市。

        全球范圍內(nèi)腫瘤創(chuàng)新療法的上市情況各不相同：2016-2020年中國批準了37種新的抗癌藥物，高于2011-2015年的6種；2016-2020年，EU4 + UK和美國分別批準了53種和62種腫瘤創(chuàng)新藥。

        上市抗癌藥按ATC分類分為：烷基化劑、代謝拮抗藥、植物生物堿和其它天然藥物、細胞毒素類抗生素及其相關(guān)藥物、蛋白激酶抑制劑和其它抗腫瘤藥物；按其物質(zhì)分類和作用機制的不同有可分為系統(tǒng)化療藥、小分子靶向藥（主要為蛋白激酶抑制劑）和免疫治療用藥（主要為抗腫瘤單抗和細胞療法）三大類。目前上市產(chǎn)品中熱門的靶點及作用機制包括：PD-1/PD-L1、VEGF(R)、EGFR、ALK、HER2、BTK、CDK4/6、PARP、Bcr-Abl、KRAS、NTRK、CAR-T療法等。

        （二）抗癌藥在研情況

        根據(jù)艾昆緯發(fā)布的報告顯示：2020年，全球研發(fā)管線中的候選抗癌藥數(shù)量接近3500個，相比2015年增長了75%，這表明腫瘤領(lǐng)域未被滿足的臨床需求仍然較大。2020年啟動的腫瘤相關(guān)臨床試驗大約有1600個，創(chuàng)歷史新高。處于研發(fā)早期管線的藥物數(shù)量大約為1000種，相比2016年增長了43%，主要為包括基因編輯、CAR-T和RNA療法在內(nèi)的新一代生物療法。

        其2019年發(fā)布的報告顯示：大約有450個癌癥免疫療法在不同階段的臨床研發(fā)階段，這些療法的作用機制達到60多種。抗PD-1/PD-L1，靶向B細胞CD19抗原和B細胞CD20抗原的療法占3期臨床在研療法的一半以上，占1期和2期臨床項目的27%。其它主要免疫調(diào)節(jié)機制包括CD3調(diào)節(jié)劑，LAG3拮抗劑，CTLA-4抑制劑，和吲哚胺2,3-雙加氧酶（INDO/IDO）抑制劑。

        腫瘤藥從I期臨床試驗到監(jiān)管提交階段的綜合成功率，從2010年的低于10%提高到2020年的15.8%；罕見腫瘤藥的綜合成功率為32.9%，是常見腫瘤藥的5-6倍。

        五、抗癌藥市場概況

        盡管遠程診療逐漸得到廣泛應(yīng)用，COVID-19對癌癥診療的影響仍然較大。在美國、日本和歐洲，上報的腫瘤病例數(shù)相比疫情前降低了26%-51%，很多腫瘤患者的手術(shù)、化療也因疫情而延期，這一影響將持續(xù)數(shù)年。截至2020年4月，美國乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌和肺癌的篩查人數(shù)均急劇下降，2020年第四季度時仍比基線水平降低了11%-23%?；诎┌Y正常的陽性診斷率，這些腫瘤的篩查累計減少2200萬次，這意味著在2020年可能有67,000人病情被延誤或漏診。

        2020年，全球腫瘤藥物支出達1640億美元，2015-2020年CAGR為14.3%。這一增長由創(chuàng)新療法的引入、藥品可及性提升以及對腫瘤早診早治的重視度提高所驅(qū)動。未來五年，全球腫瘤藥物支出CAGR預(yù)計將放緩至10%，主要原因是生物類似物的使用、癌癥藥品競爭加劇以及支付壓力。預(yù)計到2025年腫瘤藥物市場規(guī)模將達2690億美元，其中免疫腫瘤藥物將貢獻約20%。

        過去五年，全球腫瘤藥物用量（以日限定劑量（DDD）計）以平均每年6%的速度增長，新興醫(yī)藥市場的年復(fù)合增長率則為10%。2020年，新興醫(yī)藥市場患者人均腫瘤藥物用量為0.7DDD，而美國和歐洲患者這一數(shù)字則為約5DDD。美國2020年腫瘤藥物支出達到710億美元，增長主要來自于PD-1/PD-L1藥物的使用增加以及小分子和抗體類靶向藥的激增。

        在發(fā)達國家，2017-2020年治療腎癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞白血病、黑色素瘤和多發(fā)性骨髓瘤的藥物支出CAGR 為20%或更高，反映出了全新機制的新療法，提升改善的診斷率及延長的持續(xù)治療時間。

        在美國，抗癌藥物的支出的主要為靶向藥物。過去5年中 PD-1/PD-L1或檢查點抑制劑療法的使用增加，標志著免疫腫瘤時代的一個轉(zhuǎn)折點，帶來了顯著的療效改善。其他值得注意的治療領(lǐng)域是HER-2、VEGF和EGFR等成熟領(lǐng)域的產(chǎn)品，這些領(lǐng)域大都是來自90年代末或21世紀初上市的藥物。 

        六、小結(jié)

        癌癥是作為全球疾病負擔(dān)排 名 第 一的疾病，具有高度復(fù)雜的發(fā)生和發(fā)展機制。多年來，無數(shù)科學(xué)家想要破解其中的秘密，找到一擊必中的要害，但最終都難得要義。

        本文通過梳理癌癥的分類方法，進一步了解癌癥機制的前沿研究進展，并概括性得闡述了其治療藥物的上市在研及市場情況，以期勾畫一張較為完整的抗癌藥研發(fā)熱點圖。

        責(zé)任編輯：琉璃