【新聞事件】：今天再生元、阿斯列康宣布將聯(lián)手開發(fā)GPR75拮抗劑作為新型減肥藥，二者將平分開發(fā)成本和銷售利潤。GPR75是個孤兒GPCR(即內(nèi)源性配體未知)，最近再生元通過對64萬人的基因分析發(fā)現(xiàn)萬分之四的人群GPR75蛋白缺失部分片段，這個人群比對照體重低5.3公斤、肥胖風(fēng)險(xiǎn)低54%。小鼠GPR75敲除后對高脂肪食物耐受（即體重增加放緩）、而且純合子效果優(yōu)于雜合子（體重增加分別比野生對照低44%、25%）
【藥源解析】：在基因編輯、mRNA、PROTAC等高度復(fù)雜生物技術(shù)興起的現(xiàn)在，這是向最傳統(tǒng)小分子藥物的回歸。GPCR是一大類膜受體，負(fù)責(zé)將來自胞外信息通過第二信使傳遞到胞內(nèi)。很多傳統(tǒng)藥物都是GPCR配體，2000年統(tǒng)計(jì)當(dāng)時(shí)有約一半上市藥物是GPCR配體、可見成藥性的優(yōu)勢。但這些傳統(tǒng)GPCR藥物多是通過動物表型篩選而來，之所以數(shù)目眾多一是因?yàn)楹芏郍PCR是感應(yīng)5HT、多巴胺這樣小分子信號分子，所以配體分子結(jié)構(gòu)非常簡單、容易得到。二是GPCR配體影響動物行為，也容易在當(dāng)時(shí)的篩選體系中被發(fā)現(xiàn)。三是20世紀(jì)整個工業(yè)界對me-too藥物非常友好，很多GPCR藥物都是me-too藥物。
但這個項(xiàng)目卻是現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)框架下的產(chǎn)物。64萬人基因測序20世紀(jì)是無法想象的，人體基因?qū)W數(shù)據(jù)遠(yuǎn)比動物給藥后躺平更能預(yù)測治療效果?，F(xiàn)在的篩選程序也復(fù)雜、嚴(yán)格很多，不僅化合物規(guī)模和多樣性已經(jīng)不是Paul Janssen時(shí)代能比擬的，大范圍蛋白選擇性、組織暴露、通路生物標(biāo)記等測試也都有了突飛猛進(jìn)的改善。GPR75拮抗劑與80年前的阿 片受體拮抗劑雖然名稱接近，但藥理內(nèi)涵不可同日而語。前者可能需要與GPR75高活性結(jié)合、與類似受體幾乎沒有活性、在中樞甚至中樞不同區(qū)域藥物分布與活性可以合理解釋GPR75下游信號影響和體重變化。而后者可能除了能與阿 片受體結(jié)合外其它信息非常有限，所以到底怎么讓動物對疼痛更耐受、到了人體如果無效怎么改進(jìn)都是一頭霧水。
肥胖是很多常見病如糖尿病、心血管疾病的根基，現(xiàn)在更有一個尚無任何藥物的NASH正在成為肝移植頭號殺手，所以減肥可以說是慢性病正本清源的總閘。但是減肥也是對藥物安全性要求最高的適應(yīng)癥，此前所有中樞減肥藥無不因?yàn)槎靖弊饔茫ㄖ饕侵袠懈弊饔茫┒鎸Ψ逝诌@個巨大市場望洋興嘆。Qysmia、Contrave、 Beliq曾令投資者報(bào)以厚望，CB1拮抗劑Acomplia 更是被譽(yù)為明日之星。它們之前的Fen-Phen組合令惠氏、甚至后來的仿制藥廠傷筋動骨。正是中樞靶點(diǎn)的復(fù)雜性令注射用GLP1激動劑成為最成功的減肥藥，減肥針在以前是個自相矛盾的術(shù)語。人體基因?qū)W雖然揭示了終端用戶需求但也不是包退包換。PSCK9可以說是人體基因?qū)W發(fā)現(xiàn)的模范靶點(diǎn)，但最后市場環(huán)境令這類藥物表現(xiàn)欠佳。減肥領(lǐng)域最重要的突破之一是瘦素（leptin）的發(fā)現(xiàn)，但并未因此上市大眾減肥新藥。再生元的研究也重新發(fā)現(xiàn)了一些已知減肥靶點(diǎn)如MC4等，但這些靶點(diǎn)即使在現(xiàn)在技術(shù)支持下成藥性障礙還是無法解決。
Aduhelm的銷售預(yù)測展示了常見大眾病藥物的巨大潛力，這可能吸引制藥界重新思考所謂的重磅藥物模式、最近幾天中樞藥物曝光頻繁。另一個因素是社會可能開始重新評估不同疾病藥物的投入與收益比。早就有人抱怨?？撇∪缒[瘤有點(diǎn)投資過度、但給社會的回報(bào)卻有限，比如美國1991年有4.3萬人死于乳腺癌、22年后的2013年仍有4.1萬人死于這個疾病。雖然人口在增加（這22年人口增長~25%）、在變老，但這個改進(jìn)與165億美元的乳腺癌治療費(fèi)用有點(diǎn)不匹配。肥胖這個影響數(shù)億人的基礎(chǔ)病確實(shí)需要制藥業(yè)一些關(guān)注。
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