近日，兩款PD-L1×4-1BB雙抗的臨床試驗申請獲NMPA受理，分別為基石藥業(yè)的NM21-1480和普米斯生物的PM1003。目前，一批制藥企業(yè)相繼布局4-1BB靶點，輝瑞、BMS、華海、齊魯...且被廣泛應用于CAR-T、CAR-NK等細胞療法中。
4-1BB（CD137）為一種重要的激活型免疫檢查點分子，屬于腫瘤壞死因子受體家族分子（TNFR）；主要在抗原啟動的T細胞上表達，在靜止的T細胞上不表達。除了在T細胞表面表達外，4-1BB還在樹突細胞(DC，dendritic cell)、NK細胞等細胞表面表達。
當4-1BB與其配體4-1BBL結合后，激活下游NF-κB、JNK/SAPK、p38 MAPK等通路，進一步產生共刺激信號誘導CD4+和CD8+T細胞的活性，促進T細胞的增殖。此外，4-1BB與4-1BBL的結合也可刺激巨噬細胞產生多種炎癥細胞因子，如IL-6、TNF-α等，進一步增強抗腫瘤免疫。
全球多家企業(yè)布局 臨床研究遇阻，如何絕境翻盤
4-1BB作為激動性受體，與PD-1等抑制性受體“去剎車”功能不同，主要發(fā)揮“踩油門”的作用。盡管兩者機制迥異，但均可有效增強免疫細胞的抗腫瘤活性；然而，在PD-1和CTLA-4等靶點如火如荼的發(fā)展背景下，4-1BB等激動劑抗體的臨床進展并不順利。
據藥智數據，目前全球目前已有多款4-1BB激動型抗體進入臨床研究階段，臨床進展最快的為Pfizer的utomilumab和BMS的urelumab。盡管兩款藥物早期的研發(fā)之路并不順利，反復在療效平庸和肝**過大兩個極端徘徊，但近年來在聯用方案下出現絕境翻盤的可能。
（1）Urelumab是一款由BMS研發(fā)的全人源IgG4單克隆抗體，于2005年進入人體試驗。2008年，由于出現兩例因肝**導致的受試者死亡，Urelumab試驗中止。研究人員認為肝**源于過高的劑量，因此在隨后的試驗中調整了藥物劑量，但劑量下降后藥物的治療作用并不明顯。對于Urelumab單藥治療，須思考如何平衡**并在腫瘤微環(huán)境中達到適合的藥物暴露水平以實現治療療效的問題。
2016年，Urelumab的研究出現峰回路轉。在與O藥的聯用方案中，聯用方案治療PD-L1陽性黑色素瘤患者ORR達50%；對于PD-L1陰性患者，聯用的ORR達47%，療效優(yōu)異。但是，聯用方案在非小細胞肺癌、大B細胞淋巴瘤和頭頸部鱗癌中表現并不樂觀，針對這三種疾病的客觀緩解率均不足5%。筆者認為，考慮到O藥單藥在非小細胞肺癌和頭頸部鱗癌的表現，聯用數據實際上難言亮眼。
（2）Utomilumab是一款由Pfizer研發(fā)的全人源IgG2單克隆抗體。與Urelumab作用機制不同，Utomilumab既可激活4-1BB，又可阻斷與4-1BBL的結合，因此對免疫細胞的激動能力相對較溫和，安全性較高。但安全性的受益犧牲了療效，臨床試驗顯示Utomilumab抗腫瘤活性并不高。
Utomilumab也在探索與PD-1抑制劑聯用的方案。2016年，輝瑞公布了Utomilumab聯用K藥的Ⅰb期臨床試驗結果，結果顯示，聯用方案治療實體瘤整體ORR達26%（6/23）。常見的不良事件包括皮疹、疲勞、發(fā)燒等，無3級及以上不良事件。
國內也有一批企業(yè)布局4-1BB單抗，如華海藥業(yè)、天演藥業(yè)、齊魯藥業(yè)、懷越生物、智康弘義等。
其中天演藥業(yè)的ADG106是一款全人源阻斷激動型抗CD137 IgG4單克隆抗體，可以一種天然的類似配體的方式激活CD137，同時阻斷CD137配體介導的負反饋信號，并擁有特異性Fc受體交聯反應。在2021年ASCO上，天演藥業(yè)公布了ADG106的Ⅰ期爬坡試驗數據，截至2020年1月17日，未觀察到DLT，無3級及以上不良事件，DCR達57%。
PD-L1×4-1BB雙抗結合 激活T細胞，降低脫靶**
鑒于雙特異性抗體擁有兩種特異性抗原結合位點，有望進一步增強對靶細胞的殺傷，目前許多企業(yè)均著力布局雙特異性抗體。憑借雙抗分子對腫瘤細胞表面靶點（如PD-L1、HER2）和4-1BB親和力的不同，寄希望于雙抗藥物優(yōu)先結合腫瘤細胞表面靶點，再激活T細胞，降低脫靶**。
目前，Pieris Pharmaceuticals布局了4-1BB×HER2的雙抗，天境生物布局4-1BB×Claudin18.2雙抗，Genmab、科望醫(yī)藥、基石藥業(yè)、普米斯生物、齊魯制藥、天境生物等布局了PD-L1×4-1BB雙抗。除了雙抗藥物外，百利藥業(yè)的四抗藥物GNC-035和GNC-039亦覆蓋了4-1BB這一靶點，凸顯出企業(yè)對這一靶點極高的關注度。
PRS-343是一款4-1BB×HER2雙特異性抗體，通過精確鎖定HER2陽性癌細胞，有望減少包括肝**在內脫靶**。在2019 SITC大會上，Pieris公布了PRS-343Ⅰ期臨床數據，截至2019年10月23日，PRS-343治療HER2陽性實體瘤患者ORR達11.11%（2/18），DCR達100%，TRAE均為1-2級，未觀察到DLT。公司計劃在2021年啟動PRS-343針對晚期胃癌的Ⅱ期試驗。
天境生物和ABL Bio公司合作研發(fā)的TJ-CD4B為全球首 款靶向4-1BB和Claudin18.2的雙抗，2021年4月獲FDA批準開展針對實體瘤的臨床試驗。臨床前研究表明，TJ-CD4B僅在腫瘤微環(huán)境中顯示出強效的抗腫瘤活性，在外周組織中**十分低下；此外，即使在Claudin 18.2低表達的情況下，TJ-CD4B也能與腫瘤細胞結合，具有使更多患者受益的潛力。
GEN1046是一款由Genmab和BioNTech合作研發(fā)的靶向PD-L1和4-1BB的雙特異性抗體。GEN1046的結構設計基于DuoBody平臺，通過在兩個IgG1抗體的Fc CH3區(qū)域引入K409R和F405L突變形成。為了減少抗體的ADCC和CDC作用，抗體的L234、L235和D265進行突變，減少抗體Fc端對FcγR和C1q的結合。2020 SITC年會披露了GEN1046的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗數據，GEN1046治療ORR達6.5%（4/61）,DCR達65.6%，并且在1例三陰乳腺癌、1例卵巢癌和2例非小細胞肺癌(2/6)患者中觀察到部分緩解。總的來說，GEN1046在非小細胞肺癌中表現可圈可點，但在其他的腫瘤中表現并不盡人意。
科望醫(yī)藥的ES101可同時靶向PD-L1和4-1BB。ES101含有兩條相同重鏈，單臂可同時靶向兩種抗原，即抗體的每一個臂都可同時結合腫瘤細胞表面的PD-L1和T細胞表面的4-1BB。ES101與腫瘤細胞表面的PD-L1結合，可以解除PD-1/PD-L1介導的免疫檢查點抑制效應；另一方面ES101也可以結合T細胞表面的4-1BB，但是只有當ES101結合了PD-L1之后，4-1BB結合域才有可能驅動4-1BB分子在T細胞表面的聚集，這就使得4-1BB介導的免疫激活效應集中于腫瘤附近的T細胞，有效降低了潛在的脫靶**。
總結
不僅是4-1BB，其他針對共刺激受體的激動型抗體，如CD28、OX40、GIRT、ICOS，在臨床進展上遭遇了一系列的挑戰(zhàn)，如TeGenero的CD28激動劑TGN1412在2006年造成了嚴重醫(yī)療事故，基因泰克的OX40激動劑MOXP0916聯合阿特利珠單抗治療實體瘤ORR不足4%。有專家認為，企業(yè)不應再執(zhí)著于免疫檢查點激動劑藥物的研發(fā)，因為這類藥物成功的概率實在太低。
當然，也有一批企業(yè)對這一賽道充滿信心，選擇從抗體的親和力、表位選擇、效價、簇形成、Fcγ受體相互作用等方面對抗體進行進一步的開發(fā)。此外，在臨床試驗中，劑量的調整也是重要的調整策略。同時，藥物的聯用和雙特異性抗體的開發(fā)或許會給這一靶點賦予新的生命力，但須警惕研發(fā)的同質化。免疫治療路途漫漫，衷心希望這一靶點在未來煥發(fā)出巨大生機。
數據與信息來源：企業(yè)公告、藥智數據等公開信息
責任編輯：三七
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