前列腺癌是一種男性雄激素依賴的腫瘤，轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者常用藥物去勢治療（ADT），最初應(yīng)答率能達(dá)80-90％，但幾乎所有患者最終都在去勢治療后進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），這類患者5年生存率僅為30%。

       從Nature預(yù)測的前列腺癌藥物市場看，整體前列腺癌藥物市場體量會增大近2倍，將在2029年達(dá)到300億美元，這其中傳統(tǒng)去勢治療ADT使用將減少，以重磅炸 彈藥物Zytiga（醋酸阿比特龍）和Xtandi（恩雜魯胺）為主的雄激素受體（AR）拮抗劑顛覆了轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療格局，市場占有量將繼續(xù)增大，PARP抑制劑和PSMA放射配體療法爭得一席之地的機(jī)會，包括Akt抑制劑在內(nèi)的激酶抑制劑也會對細(xì)分人群起作用。

       AR拮抗劑引領(lǐng)市場擴(kuò)大

       強(qiáng)生的Zytiga和安斯泰來/輝瑞的Xtandi分別于2011和2012年獲FDA批準(zhǔn)上市，同為AR拮抗劑，但前者通過抑制CYP17而減少雄激素的生物合成，后者則是阻止雄激素受體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核。

       強(qiáng)生通過上市兩個(gè)AR拮抗劑藥物而占據(jù)轉(zhuǎn)移性前列腺癌霸主地位。一個(gè)是阿比特龍，另一個(gè)是在2013年從Aragon制藥買來的阿帕魯胺，是FDA首 個(gè)批準(zhǔn)的用于非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的藥物，在此之前，ADT治療后前列腺特異性抗原（PSA）升高但無轉(zhuǎn)移的CRPC患者無標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。今年又通過腫瘤實(shí)時(shí)審評計(jì)劃，批準(zhǔn)用于與ADT聯(lián)用于轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌，會成為后阿比特龍時(shí)代的主力軍。

       恩雜魯胺將現(xiàn)在是FDA批準(zhǔn)的第 一種也是唯 一一種口服治療三種不同類型的晚期前列腺癌——非轉(zhuǎn)移性和轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）和mCSPC。將安斯泰來和輝瑞都帶入前列腺癌治療領(lǐng)域第 一梯隊(duì)。

       當(dāng)年安斯泰來花了7.65億美元從Medivation（后被輝瑞收購）買到Xtandi（恩雜魯胺）除美國外的商業(yè)權(quán)益，同時(shí)美國的銷售額平分。安斯泰來在泌尿生殖方面有市場基礎(chǔ)，分別在2004和2012年，先后在歐洲和日本上市了第 一代抗雄激素藥物，Eligard（醋酸亮丙瑞林）和Gonax（地加瑞克），還上市了幾個(gè)產(chǎn)品也為泌尿生殖系統(tǒng)藥物。輝瑞幾乎擁有了小分子抗癌藥全明星陣容——用于前列腺癌的恩雜魯胺，和當(dāng)年收購Medivation獲得的他拉唑帕尼。

       拜耳終于在上市針對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的Xofigo（鐳-223）6年后進(jìn)入主要治療市場。達(dá)洛魯胺相對于之前上市的二代抗雄激素藥物主要優(yōu)勢是減少可能的不良反應(yīng)，透過血腦屏障低能減少CNS相關(guān)不良反應(yīng)。

       PARP抑制劑加入前列腺癌競爭

       目前PARP抑制劑在前列腺癌市場沒有在卵巢癌中競爭那么激烈。在2020年，兩個(gè)PARP抑制劑首先被FDA批準(zhǔn)用于AR拮抗劑經(jīng)治后的mCRPC，分別是奧拉帕利和盧卡帕尼，前者用于治療攜帶同源重組修復(fù)（HRR）基因改變的患者，約占20-30%的mCRPC人群，后者用于紫杉類方案化療后進(jìn)展并攜帶DDR基因缺陷（BRCA1/2）的患者，約占12%的mCRPC人群。從人群上來看，盧卡帕尼略受限制。

       奧拉帕利是阿斯利康近10多年來前列腺癌領(lǐng)域批準(zhǔn)的第 一個(gè)新藥，曾在20世紀(jì)90年代上市了兩個(gè)第 一代雄激素受體抑制劑，Zoladex（戈舍瑞林）和Casodex（比卡魯胺）。與默沙東合作開發(fā)的PARP抑制劑Lynparza（奧拉帕利），是至今獲批適應(yīng)癥最多的PARP抑制劑，適應(yīng)癥涵蓋卵巢癌、胰 腺癌、乳腺癌和前列腺癌。奧拉帕利銷售額逐年攀升，2020年銷售額高達(dá)25.01億美元。前列腺癌適應(yīng)癥在中國的上市申請于6月21日獲批。

       盧卡帕尼是美國批準(zhǔn)的第二款PARP抑制劑，也是首 個(gè)被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌的PARP抑制劑，獲批的適應(yīng)癥包括卵巢癌和前列腺癌。目前市場表現(xiàn)一般，年銷售額還沒突破2億美元。

       鑒于PARP抑制劑對后線療效已確證，PARP抑制劑相關(guān)聯(lián)用也在探索。包括PARP抑制劑＋AR拮抗劑可能有協(xié)同作用，PARPi＋AR抑制劑聯(lián)合方案一線/后線治療mCRPC能否進(jìn)一步改善生存，尼拉帕利或奧拉帕尼＋阿比特龍等試驗(yàn)正在進(jìn)行。另外，他拉唑帕尼和尼拉帕尼也都在進(jìn)行與AR拮抗劑聯(lián)用于mHSPC人群的試驗(yàn)。

       在FDA批準(zhǔn)PD-1抑制劑K藥（Pembrolizumab）用于存在MMR缺失的實(shí)體瘤后，NCCN指南建議通過檢測錯(cuò)配修復(fù)及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性篩選出的錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）型前列腺癌患者再用K藥治療，這類人群在mCRPC中非常少，僅占2-5%，因此PARP抑制劑同樣也在嘗試與PD-1抑制劑聯(lián)用，也許可以拓寬適應(yīng)癥。從機(jī)制上看，腫瘤突變負(fù)荷與DDR缺陷有關(guān)，特別是超突變腫瘤也常攜帶包括BRCA1/2的突變，PARP抑制介導(dǎo)的DNA損傷還會通過激活cGAS-STING通過增加T細(xì)胞浸潤入腫瘤細(xì)胞。奧拉帕利+durvalumab，奧拉帕利+Pembrolizumab, 盧卡帕尼+nivolumab，他拉唑帕尼+avelumab等均在進(jìn)行mCRPC試驗(yàn)。

       PSMA靶向治療和其他激酶抑制劑

       前列腺特異性膜抗原（PSMA）是一種跨膜糖蛋白，在超過80%的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌中都有表達(dá)，具有增殖促進(jìn)的作用，其過表達(dá)還能夠使前列腺細(xì)胞擺脫對雄性激素的依賴。

       諾華雖然在前列腺癌領(lǐng)域沒有產(chǎn)品，但希望能在**配體療法搶占先機(jī)。通過在2017和2018年收購Advanced Accelerator Applications 和Endocyte獲得靶向**療法產(chǎn)品，今年ASCO公布的Lutetium-177 PSMA 617 III期試驗(yàn)結(jié)果，與單用最 佳標(biāo)準(zhǔn)治療相比，mCRPC患者接受177Lu-PSMA-617聯(lián)合最 佳標(biāo)準(zhǔn)治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%（中位OS獲益4個(gè)月），其影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%（中位rPFS獲益5個(gè)月），2021年上半年將向美國和歐盟監(jiān)管部門提交新藥注冊申請。

       拜耳除了進(jìn)入目前mCRPC主要市場二代抗雄激素藥物市場外，也布局了PSMA靶向放射和與安進(jìn)合作開發(fā)雙抗。2021年6月拜耳宣布將收購兩家專注開發(fā)放射配體療法的公司，分別為Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics公司。通過收購拜耳將獲得基于同位素錒-225（actinium-225）的差異化α粒子療法的開發(fā)權(quán)益。

       其他激酶抑制劑臨床開發(fā)得比較快的有Akt抑制劑和Cabozantinib，這兩類藥物也在面臨不同的挑戰(zhàn)。

       Akt處于細(xì)胞生存通路PI3K/Akt/mTOR信號傳導(dǎo)通路的核心地位，與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、生長及轉(zhuǎn)移都緊密相關(guān)，并且在40-60%的mCRPC中發(fā)現(xiàn)PTEN缺失會導(dǎo)致PI3K/AKT通路激活，能不依賴于雄激素受體通路而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長，因此Akt抑制劑可能會對mCRPC患者有效。目前晚期臨床階段主要是羅氏的ipatasertib和AZ的capivasertib（AstraZeneca）。

       羅氏并不是前列腺癌的玩家，Akt抑制劑研發(fā)多年一直沒有上市產(chǎn)品，但是去年ESMO公布了ipatasertib+阿比特龍+潑尼松對比阿比特龍+潑尼松用于mCRPC患者，納入了1101例患者，結(jié)果顯示雖然在所有人群中rPFS顯著改善，但在PTEN缺失患者中，ipatasertib組和安慰劑組的中位rPFS分別為18.5個(gè)月和16.5個(gè)月（HR=0.77，P=0.0335）。Capivasertib正在進(jìn)行與阿比特龍聯(lián)用于PTEN缺失的mHSPC人群試驗(yàn)（CAPItello-281）。目前看Akt抑制劑在mCRPC中的運(yùn)用將受PTEN檢測的限制。

       VEGFR、MET、AXL多靶點(diǎn)抑制劑Cabozantinib目前正在進(jìn)行與羅氏的PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)用對比AR拮抗劑用于AR拮抗劑經(jīng)治的mCRPC患者的III期試驗(yàn)（CONTACT-01）。目前公布過來自兩者聯(lián)用實(shí)體瘤試驗(yàn)（Cosmic-021）中前列腺癌隊(duì)列患者的數(shù)據(jù)，在去年的ASCO會議上公布過36例患者的數(shù)據(jù)，ORR達(dá)33%，而今年公司公告的101例患者數(shù)據(jù)，獨(dú)立評審委員會評估ORR僅為18%，與PD-1單藥的結(jié)果相差不大，這一有效數(shù)據(jù)是否能支持加速審評仍待考證。