2021 年世界胃腸道腫瘤大會 (ESMO World GI 2021) 于 2021 年 6 月 30 日至 7 月 3 日在西班牙巴塞羅那舉行，會議由歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)主辦。ESMO 世界消化道腫瘤大會是該領(lǐng)域首屈一指的全球性會議，內(nèi)容包括影響胃腸道各組成部分的惡性腫瘤以及與胃腸癌患者護理相關(guān)的各個方面，包括篩查、診斷以及常見和罕見腫瘤的最新管理方案。其中一款靶向PTEN基因缺陷的藥物吸引了筆者關(guān)注。
PTEN基因缺陷與PD-1耐藥的關(guān)系
PTEN基因位于染色體10q23.3，由9個外顯子組成，編碼由403個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，具有雙重特異性磷酸酯酶的活性，其表達水平的降低或丟失與多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。
PTEN基因異常存在于多種腫瘤。在膠質(zhì)母細胞瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、甲狀腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多種腫瘤中存在PTEN基因的失活，被認為是繼p53基因后，另一改變較為廣泛、與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的抑癌基因。PTEN基因主要通過等位基因缺失、基因突變和甲基化方式使其失活。
PTEN缺失與多種癌癥發(fā)生有關(guān)(圖源：參考1)
臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，存在PTEN蛋白功能失活的患者，免疫治療有效率很低。其中一個原因是PTEN缺失會促進免疫抑制性細胞因子的釋放，減少T細胞浸潤腫瘤，抑制腫瘤細胞自噬。
PTEN缺失和免疫治療的關(guān)系（圖源：參考1）
從圖中可以看出，PTEN缺失導(dǎo)致PD-L1表達上升，炎癥因子（如IL-8）增加，血管生成增加。
因為PTEN的缺失可活化PI3K通路，所以有研究人員嘗試聯(lián)合抑制PI3K通路以提高免疫治療的活性。在小鼠模型中，分別用PI3K抑制劑（GSK2636771）、抗PD-1抗體或二者聯(lián)用處理，結(jié)果顯示，二者聯(lián)用可顯著增加腫瘤生長抑制，延長小鼠生存期。
GSK2636771 為PTEN缺失患者帶來希望
此次發(fā)表數(shù)據(jù)是根據(jù)研究NCT02615730中的 Ib/II期試驗結(jié)果，本次試驗納入 42 例患者，其中有28例患者在治療的第 1、8 和 15 天接受了200 mg 每天一次聯(lián)合 80 mg/m2的紫杉醇治療。所有入組患者的中位年齡為59 歲（范圍 32-88）。
研究者發(fā)現(xiàn)GSK2636771和紫杉醇聯(lián)合治療在中位隨訪29.9個月(95%CI，21.5-38.3)后，中位無進展生存期(PFS)為12.1周(95%CI，11.1-13.2)，總生存期(OS)為33.4周(95%CI，26.2-40.7)。
在28例可測量疾病患者中觀察到的客觀緩解率為17.9%，這些患者在治療的第1、8和15天接受了推薦的II期劑量200 mg每日一次聯(lián)合80 mg/m2紫杉醇。19例患者(67.9%)在聯(lián)合治療時表現(xiàn)出疾病控制。
胃癌患者往往有PTEN表達缺失同時其PI3K/AKT通路激活。GSK2636771是這些通路的抑制劑，可與化療聯(lián)合口服給藥。研究納入的患者對一線氟尿嘧啶和鉑類化療無應(yīng)答，試驗Ib期部分10例患者中的2例經(jīng)篩選后未通過入排條件。5例患者接受300 mg GSK2636771，3例患者接受第2個劑量水平的200 mg GSK2636771。
在300 mg組三分之一的患者中觀察到劑量限制性**，在再入組2例患者后，觀察到3級低鈣血癥。在200 mg組中，未觀察到劑量限制性**。最常見的任何級別的不良事件(AEs)為中性粒細胞減少、周圍神經(jīng)病變、厭食癥、腹瀉和肌痛。
組織評分為 0的PTEN缺失腫瘤患者的PFS為18.9周，而組織評分為1-99的其他PTEN部分缺失腫瘤患者的PFS為11.6周(P =0 .026)。在療效評價隊列中，50%接受PTEN治療的患者觀察到腫瘤縮小。在27.4周時，與PTEN缺失組相比，PTEN缺失組患者的OS也更有利，為36.1周。
研究者得出結(jié)論，PTEN表達的完全缺失可能與在GSK2636771和紫杉醇治療的臨床獲益相關(guān)。該試驗在韓國的7個中心進行，生物標志物與臨床結(jié)局之間相關(guān)性的進一步分析正在進行中。
在對抗腫瘤的漫漫長路中，GSK2636771能夠?qū)崿F(xiàn)口服的選擇性抑制PI3Kβ，無疑是一大突破性進展。這不僅有望填補了PENT缺失治療空白，也為胃癌治療提供更多可能。
PTEN調(diào)控著細胞周期和多種信號途徑，在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。關(guān)于PTEN的進一步研究將為胃癌診斷、治療及判斷預(yù)后提供新的思路。
參考來源：
1.Study finds potential therapeutic target for prostate cancers with PTEN mutation；
2.GSK2636771/Paclitaxel Combo Demonstrates Early Promise in Advanced PTEN-Deficient Gastric Cancer (onclive.com)；
3.The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor: new modes and prospects.
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