6月23日，Arrowhead Pharmaceuticals在EASL國際肝 臟大會上公布了AROHSD1001的積極中期結果。

       AROHSD1001是一項I/II期單劑量和多劑量遞增研究，目的是在正常健康志愿者和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者或NASH疑似患者中評估RNA干擾（RNAi）療法ARO-HSD的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學作用。

       ARO-HSD是一種GalNAc偶聯(lián)RNAi治療劑，旨在通過下調(diào)肝細胞中的HSD17B13表達來獲得保護性功能喪失作用。HSD17B13是參與激素、脂肪酸和膽汁酸代謝的羥基類固醇脫氫酶家族中的一員。人類基因數(shù)據(jù)表明，HSD17B13的功能喪失突變?yōu)榫凭院头蔷凭灾拘愿窝滋峁┝藦姶蟊Ｗo。

       ARO-HSD通過單劑量遞增設計以25、50、100和200 mg的劑量通過皮下注射給健康志愿者和NASH疑似患者給藥，第71天進行的肝活檢測量顯示5例NASH疑似患者均顯示出強烈的藥效學效應。HSD17B13 mRNA平均降低了84%。HSD17B13蛋白降低了83%以上，其中2例患者的HSD17B13蛋白降低了92%和97%。在第85天，患者的ALT比基線平均降低了46%。體重或脂質(zhì)參數(shù)沒有顯著變化。

       ARO-HSD在健康志愿者和患者中均具有良好的耐受性，未報告與ARO-HSD相關的嚴重不良事件（AE），沒有與AE相關的停藥，也沒有與ARO-HSD相關的3級或4級實驗室指標異常。

       此次公布的數(shù)據(jù)證明了ARO-HSD能顯著降低肝HSD17B13的mRNA和蛋白質(zhì)水平，從而導致血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT，肝細胞損傷的標志物）水平的降低。ARO-HSD也是首 個實現(xiàn)肝HSD17B13的mRNA和蛋白降低的藥物。

       復雜的發(fā)病機制導致NASH藥物研發(fā)困難

       NASH是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的重癥類型，由肝 臟中脂肪過量堆積所致。NASH與慢性肝 臟炎癥和肝細胞損傷有關，可導致纖維化、肝硬化，最終導致肝功能衰竭甚至肝癌。全球NAFLD和NASH發(fā)生率正快速上升。據(jù)統(tǒng)計，全球已有超過1億人口的NASH患者，到2030年，這一數(shù)字有望突破3.5億。然而，目前還沒有獲批用于治療NASH的藥物。

       與糖尿病、癌癥等跨越了百年甚至千年的疾病相比，NASH是一種非常“年輕”的疾病，只有四十歲齡。由于人類認識它的時間比較短，再加上NASH的發(fā)病機制非常復雜，科學家們在開發(fā)藥物的過程中遭遇了許多挫折和失敗。目前認為NASH的疾病發(fā)展和進展模型是線性的，它的形成是因為過量的代謝底物被輸送到肝 臟，最終導致了細胞應激、凋亡、炎癥和纖維化。此外，NASH的形成也和微生物群的變化有關。這些研究成果為科學家們開發(fā)NASH治療藥物奠定了夯實的基礎。

       NASH已成為全球人類健康的一大負擔。鑒于這個領域巨大的市場空間，又未有有效的藥物獲批，近年來越來越多的企業(yè)開始加入到NASH的攻堅戰(zhàn)中，力圖使患者早日擺脫無藥可用的局面。除了上述Arrowhead Pharmaceuticals公司的ARO-HSD外，還有很多公司也已紛紛加入到NASH藥物的研發(fā)浪潮中。

       01  PPAR激動劑

       PPAR全稱為過氧化物酶體增殖物激活受體，是黏附激活的核受體，參與脂質(zhì)代謝、能量平衡、炎癥等的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

       目前已經(jīng)有多家公司投入到PPAR激動劑的研發(fā)中，其中進展比較快的是Genfit公司開發(fā)的PPAR-α/δ雙重激動劑elafibranor，但在2020年5月，Genfit宣布elafibranor臨床3期失敗。

       國內(nèi)，廣州眾生和深圳微芯的PPAR激動劑已進入臨床研究。

       值得一提的是，2020年3月份印度批準了全球第 一個NASH藥物，就是PPARα/γ雙重激動劑saroglitazar。只是印度監(jiān)管機構缺乏權威性，沒有引起太多關注。

       02  泛靶點抑制劑——HPN-01

       HPN-01是赫普化自主研發(fā)的治療NASH及肝纖維化的新分子實體藥物。其作用靶點及機制不同于所有目前處于臨床開發(fā)階段的NASH候選新藥，差異化競爭優(yōu)勢明顯。與其它單一靶點及作用機制的在研NASH藥物相比，HPN-01可以調(diào)控、阻斷NASH發(fā)生、發(fā)展的多條重要通路，既有效逆轉(zhuǎn)肝 臟脂肪變，又可以緩解肝 臟內(nèi)炎性反應和脂質(zhì)過氧化，從而改善肝纖維化和肝功能不全。

       赫普化實驗室及合作研究機構在細胞及動物水平進行的生物學研究表明，HPN-01在肝 臟內(nèi)有效抑制調(diào)控脂肪代謝、炎癥及纖維化生成的多條關鍵分子通路，進而顯著緩解和阻斷肝 臟脂肪變及纖維化。針對NASH及相關并發(fā)癥的體內(nèi)藥效已在多個動物模型中得到驗證，且系統(tǒng)的毒理研究結果顯示該藥物具有優(yōu)異的安全性。目前 I期臨床試驗正在進行中。

       03  THR-β激動劑

       甲狀腺激素beta受體（THR-beta）是業(yè)界比較看好的NASH靶點。近年來，Madrigal Pharmaceuticals的THR-β激動劑Resmetirom（MGL-3196）臨床研究進展相對比較順利，目前正在進行MAESTRO-NASH和MAESTRO-NAFLD-1兩個3期臨床研究。

       去年公布的2期臨床研究數(shù)據(jù)后續(xù)分析顯示：MGL-3196治療后3個月的肝 臟脂肪的減少，對隨后肝活檢得出的NASH消退和纖維化逆轉(zhuǎn)具有明顯的預測能力。近日公布的MAESTRO-NAFLD-1研究中期數(shù)據(jù)顯示：經(jīng)檢測，100mg治療組80％的患者肝 臟脂肪較基線至少降低30%，第 16周時，50%以上患者的肝 臟脂肪較基線至少降低50%。而30%和50%的肝 臟脂肪減少對肝活檢時NASH消退和肝纖維化逆轉(zhuǎn)有關。

       04  SCD-1抑制劑

       Aramchol是Galmed制藥公司開發(fā)的一種全新的合成小分子，是由穩(wěn)定的酰胺鍵連接的膽酸和花生酸化合物，通過抑制肝細胞和肝星狀細胞中SCD-1的表達發(fā)揮其抗硬脂化和抗纖維化的作用。其治療NASH的2期研究數(shù)據(jù)顯示，Aramchol可減少肝 臟脂肪含量，改善肝 臟組織學特征、肝 臟生化指標和血糖參數(shù)，且具有良好的安全性和耐受性。

       除此之外，2020年5月，諾和諾德宣布降糖藥索馬魯肽在治療NASH的2期臨床試驗中取得積極結果。與安慰劑相比，在不加劇肝 臟纖維化的情況下，索馬魯肽可顯著消除患者的 NASH 組織學癥狀。

       同年，君圣泰宣布其原創(chuàng)新藥HTD1801在NASH合并2型糖尿病患者中開展的2a期臨床試驗到達主要終點及多個重要次要終點，除肝脂方面的顯著獲益，在肝酶、血糖、血脂和體重等多方面均顯示出綜合調(diào)控效果，展現(xiàn)了良好的藥效和安全性。君圣泰在2021年啟動針對NASH的2b期研究。

       目前國內(nèi)還有福建廣生堂GST-HG151、正大天晴TQA3563、東陽光藥HEC96718等處于臨床I期階段。

       調(diào)研機構ResearchAndMarkets之前發(fā)布報告指出，NASH市場在2016年為7.29億美元，預計到2025年將達206.76億美元，2017-2025年間的年復合增長率將達到驚人的46.1%。

       雖然醫(yī)療需求巨大，但目前NASH仍未有有效藥物獲批用于治療，只能在早期階段通過改變生活方式，或使用一些藥物干預。

       目前，全球部分大型藥企包括國內(nèi)藥企都已經(jīng)紛紛布局這一領域。相信隨著中外藥企堅持不懈的努力，我們終將戰(zhàn)勝NASH研發(fā)路上的艱難險阻，開發(fā)出有效安全的NASH藥物，造福廣大NASH患者。

       參考：

       1. Abstract: ARO-HSD reduces hepatic HSD17B13 MRNA expression and protein levels in patients with suspected NASH (LBP-2580)；

       2. Pharmacotherapy for NASH: Current and emerging；

       3. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature 482, 179-185(2012)；

       4. New drugs for NAFLD: lessons from basic models to the clinic. Hepatol Int 2020 Jan;14(1):8-23；

       5.A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. Journal of Hepatology 2020 vol. 73j 202–209.