當(dāng)JAK抑制劑用于開發(fā)已經(jīng)被生物制劑攻占的領(lǐng)域時(shí)，大家關(guān)注的始終包括兩個(gè)問題，其一是療效能否與生物制劑媲美？其二是感染、血栓等安全性風(fēng)險(xiǎn)是否可控？當(dāng)TYK2特異性抑制劑在銀屑病方面獲得了最新積極數(shù)據(jù)時(shí)，這些疑問同樣存在。
JAK抑制劑在自免治療領(lǐng)域崛起
JAK家族細(xì)胞內(nèi)有4個(gè)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。隨著對(duì)JAK-STAT通路在各類自身免疫疾病中作用機(jī)制的研究加深，JAK抑制劑作為最新類型的自身免疫靶向藥物，目前逐漸在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎R(shí)A、銀屑病關(guān)節(jié)炎PsA、特應(yīng)性皮炎獲得上市批準(zhǔn)，并且還有更多適應(yīng)癥處于臨床晚期在研狀態(tài)，包括強(qiáng)直性脊柱炎AS、潰瘍性結(jié)腸炎UC、克羅恩病等。在第一代JAK抑制劑中，靶點(diǎn)主要集中在JAK1、2、3亞型，目前第二代JAK抑制劑中，靶向TYK2的JAK抑制劑開發(fā)也在加速。
以靶向JAK亞型為主的已上市的第一二代JAK抑制劑都已經(jīng)獲得了目前自身免疫疾病中最大的適應(yīng)癥人群——RA，而目前TYK2特異性抑制劑進(jìn)攻另一自免大人群——銀屑病，目前還沒有JAK抑制劑獲批。
銀屑病療效標(biāo)準(zhǔn)在提高
與針對(duì)靶向單一細(xì)胞因子的生物制劑相比，JAK抑制劑展現(xiàn)出了多種優(yōu)勢(shì)，可以阻斷多種細(xì)胞因子，理論上增加了一個(gè)藥物可以治療的疾病范圍，口服給藥或以局部用藥的給藥，相對(duì)于生物制劑的靜脈內(nèi)/皮下給藥，提高了臨床使用便利程度和患者的依從性，并且也基本不會(huì)產(chǎn)生生物制劑所可能產(chǎn)生的抗藥抗體。
曾被認(rèn)為作用不明的TYK2 ，目前發(fā)現(xiàn)能介導(dǎo) IL-6、IL-10、IL-12、IL-23 和I型干擾素等信號(hào)的傳導(dǎo)，涵蓋了目前認(rèn)為的銀屑病疾病進(jìn)展的關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-12和IL-23，并且早年最早在TYK2特異性抑制劑下賭注的BMS和輝瑞在銀屑病方面公布的積極臨床結(jié)果，也證實(shí)了這一點(diǎn)。
PASI 75（銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)評(píng)分相對(duì)于基線改善75％）是目前銀屑病新藥臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)之一，在大分子方面競爭較為激烈，傳統(tǒng)抗TNFα抗體對(duì)銀屑病患者的第12周PASI 75緩解率只有50-70%，且誘導(dǎo)結(jié)核復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，而后上市的白介素類抑制劑將PASI緩解率提高至80%左右。在小分子藥物方面，PDE4抑制劑apremilast PASI 75率僅為33%。在BMS于4月公布了Deucravacitinib用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病的兩項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ期，名為POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的臨床試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)評(píng)估每天一次口服Deucravacitinib 6 mg 16周PASI 75能分別達(dá)到59%和64%。這個(gè)數(shù)據(jù)與白介素類抑制劑雖然還有一點(diǎn)差距，但是在小分子藥物中已經(jīng)成為銀屑病最優(yōu)選擇。
安全性挑戰(zhàn)和競爭
最近FDA對(duì)于輝瑞的Abrocitinib用于治療特應(yīng)性皮炎上市申請(qǐng)的PDUFA日期比之前指定的2021年4月推遲了三個(gè)月。歐盟正在進(jìn)行審評(píng)，有可能在年中獲得批準(zhǔn)。在JAK抑制劑開發(fā)走向高特異性時(shí)，普遍認(rèn)為非特異性JAK抑制劑，特別是對(duì)JAK2和JAK3靶點(diǎn)，會(huì)導(dǎo)致在自身免疫疾病中的運(yùn)用會(huì)產(chǎn)生更高的不良事件發(fā)生率。而這也不是絕 對(duì)的，例如Galapagos/Gilead的JAK1抑制劑filgotinib，由于擔(dān)心與高劑量藥物相關(guān)的睪丸**，它于2020年8月被FDA否決。目前在POETYK PSO-1試驗(yàn)中Deucravacitinib組的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，特別是嚴(yán)重不良事件和導(dǎo)致停藥的不良事件，優(yōu)于安慰劑組。常見的不良反應(yīng)與JAK1抑制劑類似，包括鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛等。
目前Deucravacitinib有可能會(huì)成為首 個(gè)上市用于銀屑病的TYK2抑制劑，但其面臨的競爭不少，前有已經(jīng)上市的IL-17、IL-23抗體，后還有在研的IL-17抗體Bimekizumab，以及其他TYK2抑制劑。其他臨床在研TYK2抑制劑進(jìn)展得最快的是輝瑞的PF-06826647，處于II期銀屑病試驗(yàn)階段，另一個(gè)JAK1/TYK2抑制劑brepocitinib目前在PS的適應(yīng)癥主推外用制劑，也是目前唯一一個(gè)臨床在研的TYK2外用制劑。其他處于銀屑病I期試驗(yàn)的還有Nimbus/新基的NDI-031407，和Galapagos的GLPG3667，其他還有VTX-958和ESK-001以及諾誠健華的ICP-332。除了輝瑞和Galapagos外，其他都是剛進(jìn)入JAK抑制劑領(lǐng)域的企業(yè)。
盡管對(duì)于新一代TYK2特異性抑制劑在銀屑病、UC、SLE等適應(yīng)癥的有效性和安全性仍在探索中，但制藥行業(yè)對(duì)于這一靶點(diǎn)的開發(fā)興趣也在加大。
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