近年來，隨著醫(yī)藥行業(yè)對雙抗藥物結(jié)構(gòu)、生物合成技術(shù)研究的不斷深入，全球雙抗藥物市場迎來爆發(fā)期。雙抗是基于單克隆抗體發(fā)展而來，被視為腫瘤治療的第二代抗體療法。
未來，雙抗藥物究竟能否替代單抗藥物，在有效性和安全性上更勝一籌？5月22日，2021DIA年會對此進(jìn)行了專題探討。
據(jù)湖南省腫瘤醫(yī)院院長助理、腫瘤內(nèi)科教研室主任、肺胃腸腫瘤內(nèi)科主任楊農(nóng)介紹，雙抗概念出現(xiàn)于1960年，在免疫治療腫瘤時(shí)代，雙抗更是應(yīng)勢而生。據(jù)悉，目前，全球已有四款雙抗藥物上市（Removab2017年退市），超過百款雙抗藥物處于國際多中心臨床階段。從適應(yīng)癥角度，絕大多數(shù)雙抗藥物均選擇腫瘤作為適應(yīng)癥，腫瘤適應(yīng)癥占比接近90%，其中實(shí)體瘤適應(yīng)癥占比59%，血液腫瘤占比29%；其次是自身免疫病，占比約8%；其它適應(yīng)癥包括眼科疾?。ˋMD）、罕見病（血友?。┑?。
（一）單抗/雙抗區(qū)別
雙特異性抗體（bsAb，Bispecific Antibody）是新型的第二代抗體，擁有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，可以同時(shí)與靶細(xì)胞與功能細(xì)胞相互作用，進(jìn)而增強(qiáng)對靶細(xì)胞的殺傷。
與單克隆抗體相比，雙抗增加了一個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，因而特異性更強(qiáng)、更能準(zhǔn)確靶向腫瘤細(xì)胞并降低脫靶**。具體而言，雙抗主要存在三大優(yōu)勢，包括：
（1）兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，重新定向免疫細(xì)胞，將免疫細(xì)胞募集至腫瘤細(xì)胞周圍，增強(qiáng)對腫瘤的殺傷力；
（2）可以同時(shí)阻斷兩種不同的信號通路從而增強(qiáng)細(xì)胞殺傷**；
（3）與兩種不同的細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，相對而言可能潛在增加結(jié)合特異性，降低脫靶等引起的副作用。
（二）雙抗與單抗聯(lián)合療法
除了療效較單抗更有優(yōu)勢外，雙抗有望降低聯(lián)合療法的高不良事件發(fā)生率。單抗聯(lián)合療法是目前藥物臨床使用的重要方向，BMS推出的伊匹單抗（CTLA-4）和納武單抗（PD-1）的聯(lián)合療法可促使受試者ORR大幅改善。在美國，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)同時(shí)使用納武單抗和伊匹單抗治療用于腎細(xì)胞癌（RCC）的一線治療（2018年4月），及高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或dMMR（有錯(cuò)配修復(fù)缺陷）結(jié)直腸癌（CRC）的二線治療（2018年7月）。
但是，聯(lián)合療法在增加抗腫瘤活性的同時(shí)始終伴有大幅增加的劑量限制性治療相關(guān)**（TRAE），導(dǎo)致其安全性不甚理想。在一項(xiàng)名為CheckMate 067的三期臨床研究中，PD-1單藥治療組的3-4級不良反應(yīng)比例為22%，CTLA-4單藥治療組的3-4級不良反應(yīng)比例為28%，而聯(lián)合用藥組（O藥+Y藥）3-4級不良反應(yīng)比率升高至59%。
雙抗有望保留聯(lián)合療法的療效，并建立優(yōu)于聯(lián)合療法的安全性。AK104是康方生物的一款PD-1/CTLA-4雙抗，臨床研究表明，AK104安全性與PD-1或PD-L1單藥療法相當(dāng)，顯著低于聯(lián)合療法的**。其原因可能是AK104只能與共表達(dá)PD-1和CTLA-4的TIL四價(jià)結(jié)合，區(qū)別于常缺乏檢查點(diǎn)共表達(dá)且僅允許二價(jià)結(jié)合的外周位點(diǎn)淋巴細(xì)胞，可能因此更好地黏附在TIL的細(xì)胞表面，并對與在腫瘤微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出更高的功能親和力。
（三）雙抗一定能取代單抗么？
斷言雙抗未來一定能取代單抗，或許為時(shí)過早，雙抗藥物還有諸多的問題需要逐個(gè)擊破，包括療效、安全性和商業(yè)化的問題。
臨床問題：
療效問題：M7824用“起高樓，宴賓客，樓塌了”形容一點(diǎn)也不為過。M7824是一款由默克公司和GSK共同研發(fā)的一款靶向PD-L1和TGF-β的雙抗藥物。在2018年ASCO年會上，M7824閃亮登場，二線治療晚期NSCLC總?cè)巳篛RR達(dá)27.5%，PD-L1陽性（≥1%）患者ORR達(dá)40.7%，PD-L1高表達(dá)（≥80%）患者的ORR高達(dá)71.4%。
但是，2021年可謂M7824的滑鐵盧，多項(xiàng)臨床的失敗給M7824蒙上了陰影。2021年1月15日，M7824治療接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）后疾病進(jìn)展微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）實(shí)體瘤患者的Ⅱ期研究未顯示出抗腫瘤活性而以失敗告終。五天后，M7824再次折戟于NSCLC的Ⅲ期研究，Ⅲ期臨床中期分析顯示M7824無法擊敗MSD的K藥，未能達(dá)到PFS的預(yù)設(shè)終點(diǎn)。更可惜的是，3月，M7824單藥用于晚期膽管癌二線治療的Ⅱ期臨床研究又未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，而以失敗告終。
安全性問題：盡管雙抗藥物有望顯著提升療效，但其安全性問題不容小覷，尤其是靶向CD3的T細(xì)胞招募類雙抗藥物。5月4日，輝瑞公司宣布旗下BCMA×CD3的雙抗產(chǎn)品Elranatamab因臨床觀察到的3例外周神經(jīng)痛不良反應(yīng)而暫停新受試者的入組。而在今年二月，安進(jìn)宣布暫時(shí)中止3個(gè)雙抗藥物的臨床研究，包括AMG596（EGFR×CD3）、AMG701（BCMA×CD3）、AMG673（CD33×CD3），其中，以BCMA×CD3為靶點(diǎn)的AMG-701暫停原因可能是CRS（細(xì)胞因子釋放綜合癥）或周圍神經(jīng)損傷。2020年12月，再生元靶向CD3/CD20的Odronextamab臨床試驗(yàn)被FDA叫停，要求修改試驗(yàn)方案以減少3級或以上CRS副作用。
商業(yè)化問題：
雙抗藥物的價(jià)格問題或是其商業(yè)化的一大瓶頸。以上市的兩款雙抗藥物Blincyto和Hemlibra為例，Blincyto美國市場每兩輪療程的定價(jià)達(dá)17.8萬美元，是市場上價(jià)格最高的藥物之一。Blincyto國內(nèi)的權(quán)益歸屬于百濟(jì)神州，2020年12 月獲批ALL適應(yīng)癥，價(jià)格尚未公布。Hemlibra2018年獲NMPA批準(zhǔn)上市后，國內(nèi)首家為8100元/30mg，盡管參與了2020年醫(yī)保談判，但最終因價(jià)格因素未能納入醫(yī)保目錄。未來，隨著更多的雙抗藥物獲批上市，其價(jià)格值得持續(xù)追蹤。
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