2021年4月24日，百時(shí)美施貴寶（BMS）公司公布了其潛在"first-in-class"口服選擇性TYK2抑制劑deucravacitinib在治療中重度銀屑病患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果表明，deucravacitinib與安慰劑和常用口服療法相比，顯著提高皮膚癥狀幾乎完全清除的患者比例，而且療效維持到第52周。Deucravacitinib是BMS的重點(diǎn)開發(fā)項(xiàng)目之一，一起來了解下。
創(chuàng)新性JAK抑制劑--Deucravacitinib的安全性優(yōu)勢
近年來，JAK抑制劑在取得巨大成功的同時(shí)，其安全性也廣受關(guān)注，如在2019年，F(xiàn)DA就全球首 款獲批JAK抑制劑--輝瑞的托法替布（Xeljanz XR）提出安全警告：安全性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用高劑量托法替布會(huì)引起肺栓塞和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并要求在包裝盒增加新的黑框警告。于是，制藥行業(yè)開始把目光瞄準(zhǔn)到該家族另一個(gè)成員——Tyk2。
Tyk2是JAK家族成員之一，是一種介導(dǎo)IL-23、IL-12和I型干擾素（IFN）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號激酶。JAK家族共包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2四種蛋白，目前已批準(zhǔn)上市的JAK抑制劑有托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼、非洛替尼，主要是抑制三個(gè)家族亞型JAK1，JAK2和JAK3，由于具有廣泛活性，臨床應(yīng)用中易引起嚴(yán)重感染、惡性腫瘤和血栓等嚴(yán)重副作用。
BMS開發(fā)的deucravacitinib是一款口服選擇性TYK2抑制劑。它與TYK2的調(diào)節(jié)性結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，將TYK2"鎖定"在失活的狀態(tài)，從而選擇性抑制TYK2的活性。這一獨(dú)特的設(shè)計(jì)讓它能夠避免抑制JAK家族的其它蛋白JAK1-3。最 大 程 度地減少潛在的副作用并使所需的藥理作用最大化。
Deucravacitinib具有獨(dú)特的作用機(jī)制（圖片來源：百時(shí)美施貴寶官網(wǎng)）
在兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲，含安慰劑和口服活性對照的3期臨床試驗(yàn)中，總計(jì)超過1600名中重度銀屑病患者接受了deucravacitinib、PDE4抑制劑apremilast或安慰劑的治療。以評估方式來衡量患者的皮膚癥狀。
使用PASI 75（意味著患者銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)改善75%）進(jìn)行衡量，在接受治療16周之后，接受deucravacitinib治療的患者中達(dá)到PASI 75的比例分別為58.7%和53.6%，顯著優(yōu)于活性對照組和安慰劑組。而且這一比例隨著治療的持續(xù)進(jìn)一步提高，在接受治療24周時(shí)提高到69.0%和59.3%。超過80%的患者在接受治療52周后癥狀緩解仍然得到維持。
Deucravacitinib顯著改善達(dá)到PASI 75的患者比例（圖片來源：參考2）
在安全性方面，deucravacitinib也具有良好的表現(xiàn)，因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而退出試驗(yàn)的患者比例低于安慰劑和活性對照組。而且對患者的血樣檢測并沒有發(fā)現(xiàn)與通常JAK抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)特征。
此外，deucravacitinib還正在銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、狼瘡腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等適應(yīng)癥進(jìn)行著大量臨床試驗(yàn)研究。
國內(nèi)JAK抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀
在中國市場上，除了進(jìn)口創(chuàng)新JAK抑制劑和托法替布的國產(chǎn)仿制藥，研發(fā)國產(chǎn)創(chuàng)新JAK抑制劑的企業(yè)也為數(shù)不少。目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的項(xiàng)目如下表所示，其中研發(fā)進(jìn)度較快的有恒瑞醫(yī)藥、澤璟生物等。然而，國產(chǎn)創(chuàng)新JAK抑制劑面臨的形勢不容樂觀。對于骨髓增生性腫瘤(MPN)適應(yīng)癥，進(jìn)口藥蘆可替尼已經(jīng)降價(jià)納入醫(yī)保。對于炎性疫病和自身免疫性疾病適應(yīng)癥，托法替布已經(jīng)納入第三批帶量采購。這兩者基本為JAK抑制劑的國內(nèi)市場設(shè)置了價(jià)格天花板。未來，國產(chǎn)創(chuàng)新JAK抑制劑不但彼此之間競爭，還要與越來越多的進(jìn)口創(chuàng)新藥競爭。
（根據(jù)公開資料不完全整理）
對于JAK抑制劑，目前全球已有8個(gè)藥物獲批上市，還有幾十個(gè)藥物處于臨床階段，競爭態(tài)勢比較激烈。未來的JAK抑制劑要取得商業(yè)成功，必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)母纳?，走差異化研發(fā)之路。現(xiàn)有JAK抑制劑的毒副作用仍然較大(黑框警告)，這不可避免會(huì)對市場的拓展產(chǎn)生影響。而deucravacitinib的創(chuàng)新布局，能否在未來的激烈競爭中脫穎而出，我們拭目以待。
參考來源：
1. Bristol Myers Squibb Presents Positive Data from Two Pivotal Phase 3 Psoriasis Studies Demonstrating Superiority of Deucravacitinib Compared to Placebo and Otezla® (apremilast). Retrieved April 23, 2021, from https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/Bristol-Myers-Squibb-Presents-Positive-Data-from-Two-Pivotal-Phase-3-Psoriasis-Studies-Demonstrating-Superiority-of-Deucravacitinib-Compared-to-Placebo-and-Otezla-apremilast/default.aspx；
2. AAD 2021 Investor Presentation. Retrieved April 23, 2021, from https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_presentations/2021/AAD-Investor-Presentation.pdf；
3. BMS官網(wǎng).
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