由于生活方式的改變和老年化進程的加速，全球二型糖尿病患病人數(shù)日益增加，相應(yīng)治療藥物領(lǐng)域也成為了一個巨大的市場，而自從2008年FDA對于二型糖尿病治療藥物推薦增加不會提高心血管事件風險的評估證據(jù)，這就需要更大型的臨床試驗數(shù)據(jù)來證明，而使得較小的公司不會嘗試單獨打入糖尿病治療市場，與此同時，巨頭們也開始嘗試挖掘糖尿病藥物更廣的適應(yīng)癥。
GLP-1RA禮來與諾和諾德之爭
GLP-1受體激動劑領(lǐng)域主要競爭者為禮來和諾和諾德，兩個公司的產(chǎn)品在這一領(lǐng)域一直是你追我趕，禮來的杜拉魯肽（商品名為Trulicity®）于2014年上市，短短6年時間成為銷售額高達50億美元的重磅藥，一躍成為GLP-1類藥物銷售冠軍，超過了諾和諾德。而諾和諾德的單品已暫時落后于禮來，其2009年上市的利拉魯肽（商品名為用于糖尿病的Victoza和用于肥胖癥的Saxenda）曾經(jīng)是GLP-1類藥物銷售冠軍，2017年銷售額巔峰曾達到43.7億美元，但2020年的數(shù)據(jù)顯示，該藥品的市場已進入下滑期。同樣是諾和諾德的索馬魯肽（商品有包括皮下注射的Ozempic和口服Rybelsus）增長迅速，三年成長為銷售額$3.72Bn的另一個重磅藥，該藥品有注射劑和口服制劑兩個劑型。
禮來下一個二型糖尿病管線的重磅產(chǎn)品會是Tirzepatide，現(xiàn)在已經(jīng)對索馬魯肽發(fā)出了強力挑戰(zhàn)。與GLP-1受體激動劑不同的是，Tirzapatide具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動作用。
2021年3月4日，禮來三期臨床Tizepatide與索馬魯肽頭對頭比的SURPASS-2獲得成功。Tirzepatide 5mg、10mg和15mg劑量的糖化血紅蛋白降幅分別為2.09%、2.37%和2.46%，超過索馬魯肽的1.86%。減重方面，三個劑量降低體重分別為7.8kg、10.3kg和12.4kg，超過索馬魯肽的6.2kg。對于糖化血紅蛋白低于5.7%的百分比，更是顯著高于索馬魯肽。從療效來看，隨著劑量的增加，Tirzepatide的療效更好。糖尿病治療中患者因副作用而不能堅持治療已成為一個重要問題。例如，索馬魯肽與度拉糖肽的高劑量療效雖好，但多數(shù)患者更喜歡使用較低的劑量。就低劑量而言，Tirzepatide似乎比索馬魯肽效果更好。
Tirzepatide的三種試驗劑量均能明顯降低血糖水平和體重。其最低的5mg劑量規(guī)格將被用來提交上市許可申請。上市后將可以平衡杜拉魯肽受到的索馬魯肽的沖擊。
當糖尿病藥物不只用于糖尿病
諾和諾德主要收入來自于胰島素，包括速效、長效和預(yù)混等，緊接著是GLP-1藥物，但胰島素銷售有所下降，部分原因是價格下降以及美國的新立法迫使公司向醫(yī)療保險提供更大的折扣。
索瑪魯肽被認為是最 強GLP-1RA，諾和諾德也會進一步挖掘其更大的潛能。此前在2020年初索馬魯肽兩個劑型對于可以降低心血管事件的證據(jù)會穩(wěn)固在降糖藥物的地位，當時FDA批準Ozempic（索馬魯肽皮下注射劑）新適應(yīng)癥，用于降低成人2型糖尿病患者和其他心血管疾?。–VD）患者的心血管事件（MACE）風險，包括心血管梗死、非致命性心臟病發(fā)作或非致命性卒中。同時更新了Rybelsus（口服索馬魯肽）降低心血管風險的標簽，PIONEER 6心血管結(jié)局試驗表明，Rybelsus治療組較安慰劑能夠顯著降低患者MACE風險（HR 0.79）。
除此之外，在糖尿病領(lǐng)域，將繼續(xù)開展PIONEER系列試驗，其中PIONEER Plus探索口服索馬魯肽高劑量25mg及50mgQD，SUSTAIN FORTE探索索馬魯肽注射劑高劑量2mg QW，同時還開展了FOCUS索馬魯肽皮下注射劑對T2D患者中糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響。
對于相關(guān)適應(yīng)癥也在大刀闊斧地進行探索，對于糖尿病伴發(fā)其他疾病的患者開展大型臨床試驗，包括伴發(fā)心血管事件或慢性腎病的二型糖尿病患者，開展名為SOUL的納入近萬人的大型臨床試驗，僅伴發(fā)中重度慢性腎病的二型糖尿病患者，開展名為FLOW的臨床試驗。
對于其他非糖尿病疾病，SELECT試驗納入非糖尿病的肥胖患者，針對早期阿爾茲海默患者的III期試驗也將開啟，NASH試驗預(yù)計在2021年也將啟動。
離開與再拓展
賽諾菲在2019年12月，新任CEO上任后宣布停止在糖尿病與心血管新藥上的研究，轉(zhuǎn)向自身免疫和腫瘤領(lǐng)域。曾經(jīng)，糖尿病業(yè)務(wù)一直是賽諾菲最大的版塊之一，王牌產(chǎn)品Lantus（甘精胰島素）的銷售峰值曾一度超過70億美元，不過，它現(xiàn)在卻無奈要退出這一領(lǐng)域。賽諾菲的其它糖尿病藥品Lixisenatide（利西拉來）和Insulin Glulisine（谷賴胰島素），其銷售均看起來微乎其微，Lantus目前孤軍作戰(zhàn)，份額正在被一點點蠶食。可惜的是，賽諾菲在糖尿病方面的競爭對手諾和諾德和禮來都有重磅新藥在手，自己不僅管線匱乏，通過重金引進的幾個合作項目也都全軍覆沒，包括與Lexicon合作開發(fā)的SGLT1 / 2抑制劑 Zynquista，隨著拓展適應(yīng)癥的試驗失敗而停止了合作。
從銷售榜單可以看出，除了GLP-1藥物外，兩個SGLT-2抑制劑銷售額有了很大提高，這得益于兩者在心衰適應(yīng)癥的拓展，2020年5月，AZ的達格列凈片成為首 個用于射血分數(shù)降低的癥狀性慢性心力衰竭（HFrEF）的SGLT-2抑制劑，這一適應(yīng)癥也于2021年4月在中國獲批上市，BI的恩格列凈緊隨其后，2020年10月BI向中國藥監(jiān)局遞交其糖尿病聯(lián)盟旗下SGLT2抑制劑恩格列凈片用于治療伴或不伴糖尿病、射血分數(shù)降低的心力衰竭成人患者的注冊申請，實現(xiàn)了與歐美同步申報上市。而對于人群更大的射血分數(shù)保留（LVEF >49%）的心衰（HFpEF）患者，目前尚無藥物批準，通常僅能減輕癥狀和超說明書使用治療HFrEF藥物，這個問題已被證明是很難破解的。這兩個藥對于HFpEF的關(guān)鍵試驗會在今年上半年公布數(shù)據(jù)，分別是恩格列凈的Emperor-Preserved（NCT03057951），以及達格列凈的Deliver（NCT03619213）。
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