全球有超過4000萬癡呆癥患者，阿爾茨海默癥（Alzheimer’s Disease ，AD）是其最主要的類型，AD是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，過去幾十年，隨著默沙東、羅氏、輝瑞、AZ等眾多跨國藥企在阿爾茨海默癥領(lǐng)域的藥物研發(fā)的不斷失敗，很多研發(fā)公司逐漸對(duì)此喪失信心，紛紛離場(chǎng)。投資達(dá)數(shù)十億美元之巨的多個(gè)單抗藥物均在該領(lǐng)域III期臨床慘遭失敗。
據(jù)統(tǒng)計(jì)在1998年至2017年間，全球有146個(gè)AD藥物臨床失敗率高達(dá)97%。禮來是在AD投入最多的企業(yè)之一，也是損失最慘重的廠家，2020 年 2 月，另一款靶向 β 淀粉樣蛋白的單抗 solanezumab 未能達(dá)到 DIAN-TU II/III 期研究的主要終點(diǎn)，還有在2018年也叫停了lanabecestat（口服BACE抑制劑）的開發(fā)，BACE抑制劑幾乎全部停止了開發(fā)，其他中止開發(fā)的還有諾華/安進(jìn)終止的umibecestat，默沙東的verubecestat等。對(duì)于抗Aβ抗體的研發(fā)，羅氏的Crenezumab盡管在Ⅲ期臨床失敗了，但是還在羅氏II期管線中，計(jì)劃用于治療家族性老年癡呆癥患者。
即使如此，仍有不少公司例如禮來、Biogen、諾和諾德、恒瑞等還在繼續(xù)推進(jìn)各項(xiàng)新療法。巨大的市場(chǎng)需求驅(qū)動(dòng)藥企不斷進(jìn)入這個(gè)研發(fā)“死亡”賽道。
Donanemab試驗(yàn)結(jié)果憂喜半?yún)?/strong>
靶向β淀粉樣蛋白（β-amyloid）的抗體藥物最近進(jìn)展頗豐，3月13日禮來在2021年度AD/PD年會(huì)上公布了其抗β淀粉樣蛋白抗體藥物Donanemab的名為TRAILBLAZER-ALZ的期臨床詳細(xì)結(jié)果。β淀粉樣蛋白的生成和消除失衡是目前認(rèn)為導(dǎo)致AD發(fā)病的最主要因素，其可誘導(dǎo)tau 蛋白過度磷酸化、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元死亡等一系列病理過程。
這個(gè)試驗(yàn)共納入257名早期AD患者，隨機(jī)接受了donanemab或安慰劑的治療。試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到主要終點(diǎn)，接受治療76周后的相對(duì)于安慰劑組整合阿爾茨海默病量表（integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS）分?jǐn)?shù)的變化，這一項(xiàng)指標(biāo)是對(duì)患者的認(rèn)知能力和日常生活能力進(jìn)行綜合的評(píng)估。結(jié)果顯示接受donanemab治療的患者iADRS評(píng)分降低幅度比安慰劑組減少了32%（p=0.04），這意味著接受donanemab治療患者的認(rèn)知和日常生活能力的衰退速度得到緩解。iADRS評(píng)分結(jié)果為0 至144，分?jǐn)?shù)越低說明疾病對(duì)認(rèn)知和日?；顒?dòng)能力損傷越大，從與安慰劑相比的絕 對(duì)分值看，donanemab約提高了3.2分，臨床一般認(rèn)為相對(duì)于安慰劑提高3分是有臨床意義的，而一般也更希望看到這個(gè)數(shù)值越高越好。
Donanemab試驗(yàn)主要終點(diǎn)
其他的次要終點(diǎn)還包括認(rèn)知相關(guān)的CDR-SB, ADAS-Cog13, ADCS-iADL, 和MMSE量表的分?jǐn)?shù)變化，均未達(dá)到，其中CDR-SB與安慰劑相比，與基線相比下降速度降低了23％，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，量表在另一個(gè)抗β淀粉樣蛋白抗體Aducanumab的III期研究Emerge相比，Aducanumab高劑量組與安慰劑相比，下降速度降低了22%，但達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外PET成像的淀粉樣蛋白和tau沉積水平，下降分別為85.06和0.01單位。這也證明了“淀粉樣蛋白假說”對(duì)于減緩AD癥狀起一定作用。
對(duì)于這個(gè)初步II期試驗(yàn)的結(jié)果而言，即使主要終點(diǎn)已經(jīng)達(dá)到，但目前僅能得出結(jié)論為認(rèn)知能力下降能相對(duì)于安慰劑組顯著減緩，而對(duì)于減緩疾病進(jìn)展這一目標(biāo)還為時(shí)尚早，另外專家也指出在選擇患者的時(shí)候應(yīng)該基于病理階段而不僅是Tau水平。Donanemab的安全性也同樣需要更多數(shù)據(jù)，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)用藥組患者中發(fā)生的血管源性腦水腫明顯多于安慰劑（26.7% vs. 0.8, P<0.01），這是針對(duì)淀粉樣蛋白的藥物的常見不良反應(yīng)，但在這個(gè)試驗(yàn)中發(fā)生比例升高了，有兩名患者因?yàn)槟X水腫而停止治療。目前 Donanemab還有一個(gè)Tau水平較高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2試驗(yàn)在進(jìn)行中。
Aducanumab獲批在即？
Biogen和衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的抗β淀粉樣蛋白抗體aducanumab在3期臨床試驗(yàn)中獲得突破，目前它正在接受美國FDA的審評(píng)，有可能在今年第一季度獲得回復(fù)。當(dāng)將Donanemab結(jié)果還是相與去年aducanumab的III期試驗(yàn)Emerge進(jìn)行粗略對(duì)比，CDR-SB、MMSE、 ADAS-Cog 13量表在aducanumab高劑量組（10 mg/kg）均達(dá)到了終點(diǎn)。
除了在忐忑的等待aducanumab的批復(fù)，Biogen還在廣泛布局神經(jīng)科學(xué)管線，產(chǎn)品線主要涵蓋AD疾病的三個(gè)方面，一是兩個(gè)與衛(wèi)材合作的兩個(gè)抗β淀粉樣蛋白抗體，aducanumab和另一個(gè)處于III期階段的 BAN-2401，二是抗tau蛋白抗體，包括于2010年從Neurimmune引進(jìn)的 BIIB076, 2017年從BMS買到的gosuranemab，三是針對(duì)AD相關(guān)癥狀的治療，2020年從輝瑞買入的PF-05251749 ，這是一個(gè)酪蛋白激酶抑制劑（casein kinase 1 inhibitor），與其他想要嘗試治療AD疾病本身的藥物不同，這是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性小分子抑制劑，能調(diào)節(jié)人體在睡眠和清醒狀態(tài)時(shí)的大腦交互模式，阿爾茲海默癥患者常合并睡眠障礙，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，所以開發(fā)的終點(diǎn)在于睡眠問題癥狀的緩解。
衛(wèi)材也是AD的主要玩家，其管線主要從三個(gè)方面來布局AD市場(chǎng)，一是針對(duì)疾病進(jìn)展性因素的累積，包括靶向tau和Aβ的單抗，二是改善癥狀，lemborexant用于改善因AD造成的入睡困難，三是免疫癡呆療法，衛(wèi)材已經(jīng)建立了基于人類遺傳學(xué)的AD研發(fā)中心。
GLP-1RA繼續(xù)進(jìn)軍AD
盡管目前看來抗Aβ的機(jī)制在治療AD藥物中成為最有希望的靶點(diǎn)，但這一疾病的復(fù)雜性，這也不會(huì)是唯一答案。2020年12月，諾和諾德宣布會(huì)在2021年開展口服索馬魯肽治療阿爾茨海默病的III期研究項(xiàng)目。一些研究表示GLP-1這個(gè)靶點(diǎn)與AD的代謝、減少腦部葡萄糖代謝的下降、抗炎作用有關(guān)，動(dòng)物模型研究數(shù)據(jù)提示GLP-1在阿爾茨海默癥治療中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括改善記憶功能和減少磷酸化tau蛋白的積累。這也在一些已經(jīng)上市的糖尿病藥物中進(jìn)行對(duì)AD的研究，包括禮來曾對(duì)度拉魯肽的Rewind試驗(yàn)進(jìn)行事后分析，發(fā)現(xiàn)接受度拉魯肽的認(rèn)知障礙降低了14%。
諾和諾德之前也開展過利拉魯肽治療AD的名為ELAD的試驗(yàn)，但對(duì)于主要終點(diǎn)腦葡萄糖代謝率在利拉魯肽和安慰劑之間沒有差異，僅見利拉魯肽組改善了認(rèn)知功能的量表ADAS-Exec z評(píng)分。
諾和諾德對(duì)LEADER，SUSTAIN 6和PIONEER 6這三項(xiàng)大型心血管結(jié)局研究的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了事后分析，中位隨訪時(shí)間3.6年后發(fā)現(xiàn)47人患有癡呆（早期輕度阿爾茨海默癥），其中32人使用安慰劑，15人使用了GLP-1藥物（利拉魯肽或司馬格魯肽）。從統(tǒng)計(jì)學(xué)上看，癡呆癥的發(fā)生率顯著降低了53％，從而為GLP-1治療癡呆提供了進(jìn)一步臨床證據(jù)。
諾和諾德啟動(dòng)了3700例早期阿爾茨海默病患者的關(guān)鍵兩個(gè)III期研究，主要評(píng)估口服司美格魯肽（14mg，每日1次）相比安慰劑治療早期AD的療效和安全性差異，給藥時(shí)間預(yù)計(jì)持續(xù)大約2年。
此前全球用于臨床治療AD的藥物只有5款，并且多只是對(duì)癥狀的控制，包括美金剛等，直至綠谷制藥的GV-971的問世打破了在AD治療領(lǐng)域17年無上市新藥的僵局，雖然此款藥物備受爭(zhēng)議，但上市不久即賣斷貨。
新藥研發(fā)不易，未滿足的巨大治療需求也伴隨著巨大的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
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