柚皮素是存在于柑橘類水果、櫻桃、葡萄柚、番茄和可可中的一種天然類黃酮，按照生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，柚皮素屬于 BCSⅡ類藥物，即低溶解高滲透類藥物 。柚皮素在水中的溶解性差，口服后溶出緩慢、生物利用度低限制了其臨床應(yīng)用。近年來，基于納米藥物遞送系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，采用不同的材料和方法制備柚皮素的納米藥物遞送系統(tǒng)成為提高柚皮素生物利用度的有效手段?？诜o藥是最常用的給藥方式，普通口服劑型易受胃酸、胃腸道酶、首關(guān)效應(yīng)的影響，口服納米藥物遞送系統(tǒng)可顯著改善柚皮素的溶解度，提高口服生物利用度。

       1、柚皮素納米藥物遞送系統(tǒng)

       常見的口服納米藥物遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)體、納米混懸劑、聚合物納米粒和納米乳等。脂質(zhì)體是由磷脂和膽固醇構(gòu)成的具有雙分子層結(jié)構(gòu)的封閉囊泡，粒徑 25～1000 nm，將疏水藥物分子包裹在納米脂質(zhì)體的雙層結(jié)構(gòu)的夾層或內(nèi)核中，可改善藥物的水溶性。采用大豆卵磷脂和膽固醇制備柚皮素納米脂質(zhì)體，口服生物利用度是游離柚皮素的 1.87 倍。采用薄膜水化法用磷脂、膽固醇、膽酸鈉和肉豆蔻酸異丙酯制備了柚皮素脂質(zhì)體，藥物質(zhì)量濃度 2.89 mg/mL，在 4、 25、 60 ℃環(huán)境條件下貯藏 1 個月，穩(wěn)定性良好，在 pH 1.2、 4.5、 6.8 不同介質(zhì)中 72 h 累積釋放度均大于 90%，遠(yuǎn)好于游離藥物。

       納米混懸劑又稱納米晶，是用少量的表面活性劑穩(wěn)定藥物粒子形成的一種分散度極好的亞微米膠體分散體系。納米混懸劑中的穩(wěn)定劑對于改善藥物的溶解度、溶出速度至關(guān)重要，泊洛沙姆188、 PVP、大豆卵磷脂為常用的表面活性劑，安全指數(shù)高，常被選做穩(wěn)定劑，用于制備難溶性 藥物的納米混懸劑。采用大豆卵磷脂，通過高壓均質(zhì)法制備柚皮素納米混懸劑，在水中濃度提高了 3.47 倍。以 PVP K30、卵磷脂混合物作為表面活性劑，采用高壓均質(zhì)法制備柚皮素納米混懸劑，平均粒徑為 161.67 nm， 生物利用度是游離柚皮素的 1.86 倍。

       聚合物納米粒是由天然或合成高分子材料構(gòu)成的固態(tài)膠體顆粒，可用作輸送藥物的載體，實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放，改變藥物的體內(nèi)分布，提高藥物的靶向遞送。核殼結(jié)構(gòu)納米粒可將藥物包裹在納米粒的核心，不易受腸道代謝影響，從而提高藥物的抗生理應(yīng)激能力和藥物生物穩(wěn)定性。如利用殼聚糖制備了載有柚皮素的殼聚糖/藻酸鹽核殼結(jié)構(gòu)納米粒，包封率 91.4%，載藥量 15.9%，體內(nèi)外黏膜黏附分析表明納米粒具有很強(qiáng)的腸黏膜黏附性， pH 依賴性釋放研究表明納米?？稍跀U(kuò)散和溶脹機(jī)制下緩慢持續(xù)釋放。

       納米乳又稱微乳，是由油、水和表面活性劑組成的膠體分散體系，具有較高的動力學(xué)穩(wěn)定性、低黏度和透光性。富含天然脂質(zhì)的納米乳用于藥物輸送可改善藥物生物利用度和生物分布，在胃腸液中形成膠束賦予藥物增溶作用。將柚皮素與腫瘤化療藥物他莫昔芬共載于富含天然脂質(zhì)的自乳化納米乳給藥系統(tǒng)協(xié)同治療乳腺癌，納米乳粒徑 52～73 nm， 1 h 內(nèi)藥物完全釋放，生物利用度比游離柚皮素提高了11.45 倍。

       2、柚皮素納米制劑的藥理作用

       ①抗炎作用。柚皮素能夠抑制環(huán)氧化酶 2 的表達(dá)從而減少前列腺素合成，還能減少免疫細(xì)胞激活后產(chǎn)生的炎性因子 TNF-α、 IL-6、 NF-κB，抑制細(xì)胞因子 mRNA表達(dá)，促進(jìn)溶酶體依賴性細(xì)胞因子蛋白降解。納米制劑可進(jìn)一步增強(qiáng)其抗炎活性，抑制炎癥因子上調(diào)和炎癥介質(zhì)釋放，靶向定位納米載藥可將藥物輸送到特定部位發(fā)揮最大療效。為使納米藥物更多濃集于血管炎癥易感部位，有學(xué)者制備了血管細(xì)胞黏附蛋白1（VCAM-1）靶向柚皮素脂質(zhì)納米乳（V-NRG/LN），體外細(xì)胞研究表明 V-NRG/LN 對 TNF-α 激活的EA.hy926 人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞有更高的靶向性，能抑制人單核細(xì)胞（THP-1）的黏附和遷移；實(shí)時 PCR和免疫印跡實(shí)驗表明 V-NRG/LN 使得 TNF-α 激活的人內(nèi)皮細(xì)胞 炎癥因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1mRNA 表達(dá)水平與空白納米組相比減少1/2，抑制了促炎轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 的上調(diào)，表明柚皮素靶向脂質(zhì)納米乳具有更好的抗炎活性。

       ②抗氧化。柚皮素的抗氧化能力歸因于其芳香環(huán)中的三羥基結(jié)構(gòu)，可減輕小分子淀粉樣 β 蛋白誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、下調(diào)炎癥介導(dǎo)的一氧化氮的過量產(chǎn)生而發(fā)揮抗氧化作用。制成納米制劑后，可增強(qiáng)羥基自由基、 DPPH、 ABTS 自由基清除力，也可與具有抗氧化活性的藥物協(xié)同作用提高抗氧化能力。如以纖維素納米晶體為載體成功制備柚皮素納米復(fù)合物，當(dāng)柚皮素濃度為 50 μg/mL時，羥基自由基清除率達(dá) 44.3%，柚皮素的體外抗氧化活性顯著提高。

       ③抗菌。柚皮素能通過改變膜脂肪酸的組成來增加細(xì)胞膜的流動性，下調(diào) sigma 因子、 rpoS 和 sig B 基因的表達(dá)，以溝槽結(jié)合的作用模式靶向結(jié)合至基因組 DNA 的 A-T 堿基富集區(qū)，擾動 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其發(fā)生聚集作用，引起細(xì)胞死亡。有學(xué)者以羥基磷灰石為核，以天然無毒的阿拉伯樹膠（GA）為殼制備核殼結(jié)構(gòu)納米復(fù)合材料，并將柚皮素負(fù)載入核殼結(jié)構(gòu)中制成 GAHAP/N，瓊脂孔擴(kuò)散法中 50 μg GA-HAP/N 即具有良好的抗菌活性，且對金黃色葡萄球菌的抑菌作用強(qiáng)于大腸桿菌。

       ④保肝。通常肝 臟疾病是由氧化應(yīng)激和炎癥引發(fā)的，柚皮素通過抑制 Nrf2 蛋白及其下游抗氧化酶的表達(dá)減少氧化應(yīng)激、阻斷轉(zhuǎn)化生長因子-β 信號通路、肝星狀細(xì)胞分化，抑制膠原合成從而實(shí)現(xiàn)對肝 臟的保護(hù)。以磷脂、膽固醇、膽酸鈉和肉豆蔻酸異丙酯制備柚皮素脂質(zhì)體，藥動學(xué)研究表明脂質(zhì)體口服給藥提高了柚皮素在胃腸道中的溶解度，被動靶向增強(qiáng)；組織分布研究進(jìn)一步表明，柚皮素脂質(zhì)體可顯著提高各組織特別是肝 臟的藥物濃度，具有潛在的肝 臟保護(hù)作用。 用大豆卵磷脂和膽固醇制備柚皮素納米脂質(zhì)體，研究其對甲硫氨酸膽堿缺乏（MCD）小鼠非酒精性脂肪肝的影響。發(fā)現(xiàn)柚皮素納米脂質(zhì)體劑量相關(guān)性地顯著降低 MCD 飲食引起的丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）水平，抑制了 MCD 引起的肝脂質(zhì)過多積累，提高了柚皮素對肝 臟的保護(hù)作用。

       ⑤神經(jīng)保護(hù)。柚皮素可通過激活 PPAR-γ 受體，下調(diào) iNOS、TNF-α、 COX2、 NF-κB、 TLR4、 CXCL-10、 MCP-1及其相關(guān)配體 VLA4 的表達(dá)，上調(diào) Nrf2 通路的下游凋亡相關(guān)基因及相關(guān)蛋白 NQO1、 HO-1 等靶向多種治療靶點(diǎn)和信號通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。具有生物相容性和可降解性的納米載體可將藥物安全遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。有學(xué)者制備了柚皮素納米乳，人神經(jīng)母細(xì)胞瘤（SH-SY5Y）細(xì)胞實(shí)驗顯示tau 蛋白磷酸化減弱， tau 蛋白水平降低、淀粉樣蛋白刺激產(chǎn)生的 ROS 減少、與阿爾茨海默病相關(guān)的BACE 蛋白水平降低，表明柚皮素納米乳可抵抗 β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)**，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

       ⑥抗腫瘤。目前，柚皮素主要通過抑制炎癥和生存信號通路（如NF-κB、MAPK 和AKT）降低癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而納米藥物遞送系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)在腫瘤中的高滲透、長滯留性（EPR 效應(yīng)），提高柚皮素的生物利用度和抗腫瘤效應(yīng)。通過研究，人們發(fā)現(xiàn)柚皮素納米制劑對于乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、胰 腺癌、肺癌等多種腫瘤均具有很好的療效。

       納米藥物遞送系統(tǒng)作為一種良好的功能性納米載體被廣泛應(yīng)用于制藥領(lǐng)域，可增加難溶性 藥物的療效、提高藥物的生物相容性和靶向性、降低毒副作用并延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，抵抗多藥耐藥性等。多種新型納米藥物遞送系統(tǒng)如納米脂質(zhì)體、納米粒、納米乳和納米晶等已被廣泛研究，一些納米藥物遞送系統(tǒng)已用于臨床，特別是癌癥的治療。

       參考資料：

       [1]盧雙彥,張雅楠,翟光喜.槲皮素納米制劑研究進(jìn)展[J].藥物生物技術(shù),2019,26(06):552-557.

       [2]王銳,白皓天,王明月,王向濤,郭一飛.柚皮素納米制劑的新劑型研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2020,35(10):2098-2104.

       [3]王銳,王明月,王向濤,郭一飛.柚皮素納米制劑的藥理作用研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2020,35(09):1923-1929.

       作者簡介：小米蟲，藥品質(zhì)量研究工作者，長期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證