肝內(nèi)膽管癌（iCCA）屬于膽管癌的一種，約占肝 臟原發(fā)惡性腫瘤的10%-15%，屬于惡性程度比較高的一種癌癥。該病早期無明顯臨床癥狀，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已失去手術(shù)時(shí)機(jī)，而未行手術(shù)治療者預(yù)后極差。因此，亟需有效治療藥物。近日，一款針對FGFR2融合/重排陽性肝內(nèi)膽管癌患者的新藥futibatinib的全球Ⅱ期臨床試驗(yàn)中期結(jié)果公布，其腫瘤控制率超過80%，對具有FGFR2基因融合或重排的難治性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者提供了有意義的臨床益處。

       FGFR與膽管癌

       FGFR基因編碼成纖維細(xì)胞生長因子受體，在腫瘤細(xì)胞增殖、存活、遷移和血管生成中發(fā)揮著重要作用。FGFR基因的融合/重排、易位和拷貝數(shù)擴(kuò)增變異均可能導(dǎo)致多種癌癥的發(fā)生。在膽管癌中，9%-14%的患者攜帶FGFR2基因融合，是名副其實(shí)的"明星"靶點(diǎn)。

       Futibatinib是一種新型的高度選擇性、強(qiáng)效不可逆共價(jià)結(jié)合的FGFR1-4小分子抑制劑，F(xiàn)GFR2融合在iCCA中發(fā)生率為10％-20％。有這些突變的患者的5年生存率為24％，目前針對晚期患者，一線化療后，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

       此次公布的FOENIX-CCA2研究旨在評估futibatinib對于具有FGFR2基因融合/重排的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者中的療效、安全性以及其對患者生活質(zhì)量的影響。該研究納入103例具有FGFR2融合/重排、不可切除/轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者，這些患者在接受包括吉西他濱-順鉑在內(nèi)的≥1線的系統(tǒng)治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

       所有患者接受口服futibatinib 20 mg，每日一次，直至疾病進(jìn)展/無法耐受。研究主要終點(diǎn)為ORR，根據(jù)獨(dú)立影像學(xué)委員會（ICR）和RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估。次要終點(diǎn)包括：疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、安全性和患者報(bào)告的結(jié)果（PROs）。還進(jìn)行了ORR亞組分析（每個(gè)基線人口特征、基因融合伙伴，以及是否存在其他分子改變，如TP53）。

       研究結(jié)果：

       1. 一般人群與亞組人群之間的反應(yīng)一致。

       該研究預(yù)設(shè)的中期分析報(bào)告了67例患者的數(shù)據(jù)，這些患者的隨訪時(shí)間至少為6個(gè)月，其中，54%的患者為白人，24%為亞裔，55%的患者接受了≥2線的治療，82%的患者有FGFR2基因融合的腫瘤，而在15例患者中有基因融合伙伴BICC1。

       2. 中期分析中報(bào)告的ORR為37.3%，DCR為82.1%，中位DoR為8.3個(gè)月。

       在所有評估的亞組患者中均發(fā)生了客觀緩解，并且在基線特征上一致，包括年齡、FGFR2融合伙伴（BICC1：33.3%）或存在另一種基因突變（TP53；16.7%）。值得注意的是，在年齡≥65歲的亞組患者中觀察到的ORR為57.1%。

       3. 使用futibatinib治療的中位PFS為7.2個(gè)月。

       4.最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）包括高磷血癥（81%）、腹瀉（37%）和口干（33%）。沒有4/5級的TRAEs被報(bào)告。55%的患者采用了劑量中斷、51%的患者采用劑量減少的不良反應(yīng)管理策略，1例患者因病情惡化而停止了治療。在273天（13個(gè)周期）的治療中，優(yōu)勢保持穩(wěn)定。

       研究者認(rèn)為，futibatinib在具有FGFR2融合/重排的難治性膽管細(xì)胞癌患者中可提供持久的客觀緩解，包括各個(gè)治療亞組。此外，不良事件可控，由專業(yè)人員評估的生活質(zhì)量在整個(gè)治療過程中保持不變。

       目前針對FGFR靶點(diǎn)的研究比較激烈，除上述futibatinib外，多款新藥輪番面世，肝內(nèi)膽管癌靶向治療未來可期。

       Derazantinib：針對FGFR2融合，突變/擴(kuò)增均有效， DCR高達(dá)83%

       Derazantinib是一種實(shí)驗(yàn)性、口服給藥的FGFR激酶家族小分子抑制劑，對FGFR1、2、3具有很強(qiáng)的活性。因此，該藥被稱為泛FGFR(panFGFR)激酶抑制劑。在一項(xiàng)單臂Ⅱ期研究(NCT01752920)中，共納入44例肝內(nèi)膽管癌患者，非隨機(jī)分為三組，F(xiàn)GFR2融合組(N=29)、FGFR突變/擴(kuò)增組(N=6)和無FGFR基因異常組(N=9)。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GFR2融合組、FGFR突變/擴(kuò)增組ORR分別為21%和0%；FGFR2融合組、FGFR突變/擴(kuò)增組DCR分別為83%和67%，沒有FGFR2異常的患者DCR為22%；FGFR2融合組、FGFR突變/擴(kuò)增組mPFS分別為5.7和6.7個(gè)月。

       TAS-120：泛FGFR抑制劑，解決FGFR耐藥

       TAS-120為高選擇性不可逆的泛FGFR抑制劑，解決FGFR靶向耐藥。獲得FDA授予孤兒藥稱號。在I期試驗(yàn)中，該藥治療28例FGFR2融合膽管癌患者的ORR為25%，DCR達(dá)到79%。其中4例患者對infigratinib或者其他FGFR2 抑制劑耐藥，接受TAS-102治療后，2例患者產(chǎn)生了部分反應(yīng)，另外2例患者病情穩(wěn)定，持續(xù)了5~17個(gè)月。

       BGJ398治療膽管癌控制率高達(dá)83%

       在II期臨床試驗(yàn)中，納入61例FGFR信號通路激活的膽管癌患者，主要是FGFR2基因融合突變的患者（48例）。如果單獨(dú)計(jì)算FGFR2融合突變的患者，有效率為18.8%；控制率為83.3%。

       膽道腫瘤作為惡性程度很高的一種腫瘤，侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，很多患者在確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會。晚期膽管癌系統(tǒng)治療方案極其匱乏，一線標(biāo)準(zhǔn)化療的客觀緩解率（ORR）僅15-26%，常發(fā)生耐藥，且無標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。因此，對于膽管癌新藥開發(fā)尤為重要。所幸膽管癌近幾年的發(fā)展可謂是突飛猛進(jìn)，新藥頻出，我們也期待這些藥物能夠帶來更好的結(jié)果，早日造?；颊?。

       參考來源：

       1.MO - Furuse I, Goyal L, Meric-Bernstam F, et al. Efficacy, safety, and quality of life (QoL) with futibatinib in patients (pts) with intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) harbouring FGFR2 fusions/rearrangements: FOENIX-CCA2. ESMO Asia Virtual Congress 2020 (20-22 November).

       2.https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-asia-virtual-congress-2020/efficacy-safety-and-quality-of-life-qol-with-futibatinib-in-patients-pts-with-intrahepatic-cholangiocarcinoma-icca-harboring-fgfr2-fusions.

       3.Vogel A, Sahai V, Hollebecque A, et al. FIGHT-202: a phase 2 study of pemigatinib in patients (pts) with previously treated locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma (CCA). Presented at: 2019 ESMO Congress; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract LBA40.

       4.Javle M, Lowery M, Shroff RT, et al. Phase II study of BGJ398 in patients with fgfr-altered advanced cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(3):276-282. doi:10.1200/JCO.2017.75.5009.