癌易感基因是指在適宜的環(huán)境刺激下能夠編碼或獲得患癌易感性的基因，目前研究已發(fā)現(xiàn)近3000個(gè)遺傳性易感基因，主要存在于遺傳性乳腺癌、卵巢癌、腎癌、白血病等疾病中，相關(guān)的基因檢測(cè)也已被廣泛用于癌癥的預(yù)防和治療。乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率逐年攀升。雖然已有許多乳腺癌易感基因被挖掘，但其與乳腺癌相關(guān)的證據(jù)仍較為缺乏，這也導(dǎo)致了對(duì)患病的潛在風(fēng)險(xiǎn)估算不準(zhǔn)確。
近日，來(lái)自英國(guó)劍橋大學(xué)的研究人員在《The New England Journal Of Medicine》上發(fā)表了題為Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women的研究成果，通過(guò)對(duì)超過(guò)11萬(wàn)名女性的DNA測(cè)序分析，定義了臨床上最有用的用于預(yù)測(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的基因，并提供了與蛋白質(zhì)截短和錯(cuò)義突變相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，以指導(dǎo)遺傳因素對(duì)患病風(fēng)險(xiǎn)的影響。
研究人員選取了44項(xiàng)BCAC（乳腺癌協(xié)會(huì)聯(lián)盟）研究中的53461名未患病對(duì)照和60466名乳腺癌（浸潤(rùn)性腫瘤占比90.3％，原位腫瘤6.9％，浸潤(rùn)性未知腫瘤2.7％）婦女的DNA樣本，進(jìn)行34個(gè)假定易感基因的蛋白截短突變和罕見(jiàn)錯(cuò)義突變分析，并評(píng)估了其與總體乳腺癌和腫瘤亞型的患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。
邏輯回歸評(píng)估結(jié)果表明，與未患病的對(duì)照組相比，34個(gè)假定易感基因中，乳腺癌患病組中的ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2和PALB2這5個(gè)基因的蛋白質(zhì)截短突變比例明顯較高，與總體乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，其影響程度為2.10倍至10.57倍風(fēng)險(xiǎn)（即優(yōu)勢(shì)比），BARD1、RAD51C、RAD51D、PTEN、NF1、MSH6和TP53這7個(gè)基因的蛋白質(zhì)截短突變也相對(duì)較高，與乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加具有中等相關(guān)性。其余的基因?qū)τ谌橄侔╋L(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)沒(méi)有指導(dǎo)意義。
近一步分析發(fā)現(xiàn)，與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)的12個(gè)基因中，ATM和CHEK2與雌激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌的關(guān)聯(lián)性比ER陰性乳腺癌更強(qiáng)，其優(yōu)勢(shì)比分別為2.33和2.67。CHEK2也與非三陰性乳腺癌相關(guān)，優(yōu)勢(shì)比為2.53，但與三陰性乳腺癌無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。
相反的是，BARD1、BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和RAD51D這6個(gè)基因?qū)τ?strong>ER陰性乳腺癌的優(yōu)勢(shì)比高于ER陽(yáng)性乳腺癌。且BARD1、BRCA1和BRCA2與三陰性乳腺癌的關(guān)聯(lián)性比與ER陰性，非三陰性乳腺癌的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)。此外，BRCA1、BRCA2和PALB2對(duì)于浸潤(rùn)性腫瘤的優(yōu)勢(shì)比高于原位腫瘤。而ATM和CHEK2在浸潤(rùn)性腫瘤和原位腫瘤中的優(yōu)勢(shì)比相似。
在錯(cuò)義突變與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)間的研究中，發(fā)現(xiàn)CHEK2、ATM、TP53這三個(gè)基因的罕見(jiàn)錯(cuò)義突變和BRCA1、CDH1、RECQL的致病錯(cuò)義突變與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)均明顯相關(guān)。其中CHEK2和CDH1與ER陽(yáng)性乳腺癌的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于ER陰性乳腺癌。此外，BRCA1，CHEK2和TP53的突變影響會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而降低。
總體而言，這項(xiàng)研究明確了與總體乳腺癌及腫瘤亞型患病風(fēng)險(xiǎn)具有較強(qiáng)相關(guān)性和中等相關(guān)性的易感基因的蛋白截短突變和錯(cuò)義突變，為乳腺癌預(yù)防和治療相關(guān)的基因檢測(cè)提供了有效的指導(dǎo)作用。
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