瑞德西韋(Remdesivir)是由美國吉利德科學(xué)公司開發(fā)的一種新型實(shí)驗(yàn)性廣譜抗病毒 藥物。瑞德西韋的化學(xué)本質(zhì)是一種核苷酸類似物，其藥理作用機(jī)制是在病毒的RNA的合成過程中"摻假貨"，最終實(shí)現(xiàn)抑制依賴于RNA的RNA合成酶功能，從而抑制病毒的復(fù)制和生長。最初，它的研發(fā)目的是用來主要針對烈性傳染病--埃博拉病毒，同時(shí)研究中發(fā)現(xiàn)其可以有效抑制呼吸道上皮細(xì)胞的SARS或MERS病毒。由此，在COVID-19爆發(fā)期，其被廣泛用于新冠病毒的治療，曾一度根據(jù)其英文讀音被音譯為"人民的希望"或"韋如意"，從而備受期待。
圖1 來源：N Engl J Med 2020; 383:1813-1826；DOI: 10.1056/NEJMoa2007764
瑞德西韋治療新冠Covid-19的終極報(bào)告出爐，效果優(yōu)于安慰劑
今年11月5日，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）發(fā)布了一篇關(guān)于瑞德西韋治療新冠病毒療效的最終報(bào)告。該研究首先提到，盡管已經(jīng)對2019年冠狀病毒?。–ovid-19）的幾種治療藥物進(jìn)行了評估，但還沒有發(fā)現(xiàn)抗病毒 藥物有效。而這項(xiàng)結(jié)果明確指出：住院了Covid-19并有下呼吸道感染跡象的成年人中，瑞德西韋優(yōu)于安慰劑，可縮短恢復(fù)時(shí)間。具體而言，總計(jì)1062例患者接受隨機(jī)化治療（其中541例使用瑞德西韋，521例使用安慰劑）。接受瑞德西韋的患者的中位恢復(fù)時(shí)間為10天，而接受安慰劑的患者的中位恢復(fù)時(shí)間為15天。并且，接受瑞德西韋的患者比接受安慰劑的患者在第15天更有可能獲得臨床改善。并且，根據(jù)已經(jīng)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行模型估計(jì)，預(yù)測到治療后15天，瑞德西韋組的死亡率可比安慰劑組降低25%-43%，同時(shí)其嚴(yán)重不良事件發(fā)生率反而比安慰劑組更低些。這些結(jié)果顯示了瑞德西韋極佳的療效，關(guān)于瑞德西韋療效的爭論好像可以告一段落了。
隨機(jī)安慰劑對照雙盲試驗(yàn)是檢驗(yàn)瑞德西韋療效的金標(biāo)準(zhǔn)，沒有其他
為什么說當(dāng)前這項(xiàng)最新的NEJM的研究是終極報(bào)告呢？之前的研究就不是終極報(bào)告呢？因?yàn)?，這是一項(xiàng)隨機(jī)，安慰劑對照雙盲試驗(yàn)，隨機(jī)方法排除了人為的干擾，安慰劑排除了病人心理或其他因素對結(jié)果的影響，雙盲使得病人和醫(yī)生均不知道使用的是"假藥--安慰藥片"還是"真藥--瑞德西韋"，進(jìn)一步排除了外界的干擾，直到試驗(yàn)結(jié)束的那一天醫(yī)生才知道每個(gè)人具體使用的是哪種藥。因此，這種方法被認(rèn)為是檢驗(yàn)藥品療效的金標(biāo)準(zhǔn)。話說回來，如果不采用這種方法，可能會出現(xiàn)藥品療效判斷的偏差，比如經(jīng)典的"幸存者效應(yīng)"。簡單來說，就是A藥可能沒有什么治療效果，并且還有一點(diǎn)的**，但是活下來的人都認(rèn)為它有效，因?yàn)榛钪娜丝梢宰鲂麄?，A藥的療效可能被夸大。但是，被A藥毒死或治療失敗的人因?yàn)樵缫阉劳龌虿∈?，無法開口說話，導(dǎo)致A藥的**作用被忽視。
圖2 指南來源：BMJ 2020; 371 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4475
世衛(wèi)組織（WHO）同期建議不用瑞德西韋治新冠，吉利德著急了
幾乎在NEJM關(guān)于瑞德西韋療效驗(yàn)證終極論文發(fā)布的同時(shí)，世界衛(wèi)生組織（WHO）指南制定小組今天通過《英國醫(yī)學(xué)雜志/BMJ》發(fā)表文章稱，不建議對新冠肺炎住院患者使用抗病毒 藥物瑞德西韋，無論其病情有多嚴(yán)重，因?yàn)槟壳吧袩o證據(jù)表明這種藥物可以改善新冠病人的生存或者對呼吸支持的需要。而且，WHO這里而且他發(fā)表的這篇文章并不屬于一篇研究論文，而屬于一篇?jiǎng)討B(tài)指南。但是該指南也說明并不是說瑞德西韋對新冠的治療毫無益處。這里只是在當(dāng)前的情況下，沒有有效的證據(jù)能夠指明藥物能有效的根治新冠，就是說現(xiàn)在沒有證據(jù)證明瑞德西韋這個(gè)藥物沒有效果，相反也沒有足夠的證據(jù)證明它有效果。
瑞德西韋的分子量只有602，總體來說它還是屬于一種小分子藥物。小分子藥物的一個(gè)重要特點(diǎn)就是質(zhì)量可控，便于工業(yè)化生產(chǎn)和量產(chǎn)，最終的成本極其低廉。由此，吉利德公司的瑞德西韋可能成為全球性的遠(yuǎn)超普通超級重磅炸 彈式藥物的新藥，將為該公司帶來巨大的超額利潤。但是，瑞德西韋在治療過程中還有3個(gè)劣勢，這也可能就是WHO當(dāng)前不推薦的其它因素：（1）需要靜脈輸液治療，不能口服，靜脈輸液操作難度大。（2）尚屬專利藥，價(jià)格昂貴，可能為病人帶來嚴(yán)重藥費(fèi)負(fù)擔(dān)。（3）尚未量產(chǎn)，世界人民當(dāng)前不能廣泛的獲取。但是，吉利德公司對WHO的指南表示失望，表示目前瑞德西韋的臨床治療數(shù)據(jù)仍舊在收集中，目前臨床表現(xiàn)良好，并且瑞德西韋仍舊是新冠患者唯一合理選擇。
雖然瑞德西韋獲得美國FDA治療新冠的完全批準(zhǔn)，但可能方式不對
上個(gè)月，瑞德西韋用于治療新冠已經(jīng)獲得了美國FDA的完全批準(zhǔn)，先前的批準(zhǔn)僅僅是授權(quán)局限使用，這次是完全放開。但是，這種授權(quán)仍舊是靜脈途徑，可能并不能帶來更好的療效。我們知道新冠病毒感染的第一個(gè)器官是肺部，其后續(xù)傳染和發(fā)展成重癥肺炎的關(guān)鍵組織也是肺。那么我們提出一個(gè)假想： 為什么將瑞德西韋直接送達(dá)患者的肺部，這樣操作是否可行呢？其實(shí)呢，將瑞德西韋直接送達(dá)到人體的肺部，是可行的。這種藥物傳遞方式就是霧化給藥。但是這種方式在成人的治療中不是非常常見，其在傳統(tǒng)上主要用于兒童哮喘的治療。霧化給藥可以使糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、抗生素和黏液溶解等藥物經(jīng)過機(jī)器霧化以后，產(chǎn)生氣溶膠，并將這種藥物化的氣溶膠直接送達(dá)至肺部給藥。
與全身給藥（口服給藥或靜脈給藥）相比，霧化給藥的重要優(yōu)勢至少包括3點(diǎn)：（1）直接給藥至作用部位可以減少達(dá)到治療效果所需藥物劑量，降低了藥品用量，既節(jié)約了費(fèi)用又降低了高劑量藥品帶來的毒副作用。（2）支氣管擴(kuò)張劑霧化給藥的起效速度比靜脈給藥更快，可以更迅速改善肺部病理。（3）肺部直接給藥，可以使藥物富集于肺部，肺部的藥物濃度是同等用量靜脈給藥的數(shù)十倍至數(shù)百倍，而這種藥物濃度對肺部新冠病毒的抑制可能至關(guān)重要，尤其是對在新冠病毒感染早期，其可能可以有效的降低肺部免疫反應(yīng)和轉(zhuǎn)重癥率。
總結(jié)
將瑞德西韋的使用方式由靜脈給藥給藥改為更加方便的手持霧化給藥的方式，這個(gè)想法并不是空穴來風(fēng)。因?yàn)閮和共《?藥物很多都是通過這種方式給藥的，并且大部分都取得了十分良好的治療效果。并且，先前對SARS和MERS的治療結(jié)果均顯示，干擾素霧化治療結(jié)果相對于其他同類藥物，具有十分的顯著優(yōu)勢。因此，毫無疑問，通過更新給藥途徑，通過霧化器使用瑞德西韋將對未來新冠的治療產(chǎn)生重大的極具意義的影響。
作者簡介：上海灘小藥師，在讀博士研究生，專注臨床與分子藥理學(xué)方向相關(guān)研究。
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