兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，高價值項目一般最終會被全球頭部跨國醫(yī)藥企業(yè)收入囊中。

       2020年，CD47/SIRPα熱度按下3次加強鍵：其一，2020年03月02日，吉利德49億美元收購Forty Seven，獲得CD47單抗資產(chǎn)magrolimab，F(xiàn)orty Seven功成名就；其二，2020年09月04日，艾伯維作價19.4億美元，首付1.8億美元獲得天境生物CD47單抗lemzoparlimab大中華區(qū)外的全球商業(yè)化權(quán)益；其三，2020年09月15日，基于高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征優(yōu)異的1期臨床（NCT03248479）數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA授予magrolimab突破性療法資格，這便意味著如果正在進行的NCT04313881順利，magrolimab的上市將是板上釘釘。

       CD47/SIRPα終于走向臺前，迎接新的開始，躋身關(guān)注靶點行列，但是從目前數(shù)據(jù)來看，該靶點除在高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征表現(xiàn)出優(yōu)異響應(yīng)外，非霍奇金淋巴瘤初步響應(yīng)并不高，實體瘤 (如非小、胃癌、頭頸癌) 無論單藥或是聯(lián)用，腫瘤響應(yīng)差強人意。本文將會關(guān)注CD47/SIRPα藥物開發(fā)關(guān)鍵點，并首先更新SITC 2020上公布的CD47/SIRPα關(guān)鍵數(shù)據(jù) 。

       CD47/SIRPα在SITC 2020上的新鮮數(shù)據(jù)

       熱點一：lemzoparlimab未發(fā)現(xiàn)溶血性貧血，治療相關(guān)貧血30%

       1-30 mpk未出現(xiàn)DLT，常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)中貧血30%，均為1-2級；所有劑量組在首 個療程能觀察到瞬時、非劑量相關(guān)血紅蛋白下降。無溶血性貧血。≥20 mpk，CD47靶點RO全飽和。

       差異化安全優(yōu)勢初步顯現(xiàn)，但尚需繼續(xù)關(guān)注臨床響應(yīng)情況。

       熱點二：3例3/4級不良反應(yīng)，膽紅素升高、血細胞減少、貧血

       招募患者20例，治療方案與magrolimab類似，值得注意的是治療相關(guān)不良反應(yīng)中，出現(xiàn)4例 (20%) 膽紅素升高，3例貧血 (15%)，其中膽紅素升高1例、血小板減少1例、貧血1例共計3例3／4級不良反應(yīng)，這都與IBI188本身相關(guān)，安全性相比magrolimab未見任何優(yōu)勢。

       一．CD47/SIRPα：CD47高表達于造血干細胞和髓系細胞，阻止巨噬細胞吞噬

       CD47又稱整合素相關(guān)蛋白，是一種類Ig蛋白，造血干細胞、髓系干細胞、祖細胞均高表達CD47，CD47通過與巨噬細胞表面受體SIRPα結(jié)合，能夠下調(diào)吞噬信號，從而避免細胞清除！

       研究已經(jīng)證實，CD47在髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等多種腫瘤細胞高表達。高表達的CD47結(jié)合SIRPα能夠避免巨噬細胞吞噬清除，這是一種經(jīng)典免疫逃逸機制。

       因此，阻斷CD47-SIRPα信號通路能夠避免免疫逃逸，解除免疫抑制，激活巨噬細胞、T細胞，恢復(fù)腫瘤細胞殺傷能力。這是此類藥物最基本的作用機制，這是一類新型作用機制藥物，開發(fā)進展一直備受關(guān)注。

       二．至暗時刻：病例死亡和紅細胞減少讓此類藥物開發(fā)前景迷惘

       阻斷CD47-SIRPα信號通路，單抗或融合蛋白是開發(fā)的兩類大分子藥物，ALX oncology, Forty Seven, Tioma Therapeutics, Trillium是先驅(qū)者。

       1. Ti-061臨床1期出現(xiàn)病例死亡，提前終止

       2017年05月23日，CD47單抗Ti-061的1期臨床試驗于英國啟動；但是，病例意外死亡，2017年08月02日，臨床終止。(EudraCT number, 2016-004372-22)。

       2. Celgene終止CC-90002項目開發(fā)

       2018年10月初，Celgene更新NCT02641002招募狀態(tài)，AML以及高危MDS患者中，獲益不明確，終止開發(fā)。

       2019年11月13日，2019 AHS會議中，Celgene公布了該項目NCT02367196臨床試驗數(shù)據(jù)，CC-90002-ST-001臨床試驗共計招募28例患者，評估CC-90002聯(lián)合利妥昔單抗在末線復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和響應(yīng)性數(shù)據(jù)，24例可評估患者中，1例CR，2例PR，3例SD，ORR為13%，聯(lián)合療法整體響應(yīng)很低；安全性方面，貧血和血小板減少是兩個值得關(guān)注的不良反應(yīng)，其中治療相關(guān)的3/4級貧血為4%。

       2017-2018年是CD47-SIRPα開發(fā)最不明朗的一年，相關(guān)項目披露出來的臨床響應(yīng)和安全性均差強人意，Ti-061和CC-90002先驅(qū)項目的終止開發(fā)讓CD47-SIRPα生物大分子開發(fā)陰霾密布。

       三．超50%完全緩解，骨髓增生異常綜合征點燃項目新希望

       2019年年底，magrolimab在2019 ASH年會上公布一項重磅1期NCT03248479臨床試驗進展，magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷在AML和MDS患者一線治療中表現(xiàn)出高腫瘤緩解，CR/CRi超50%，安全性和耐受性良好，詳細如下：

       腫瘤響應(yīng)率，一線AML CR/CRi 55%，一線MDS CR/CRi 50%

       完善用藥方案可以控制貧血，控制血細胞減少

       紅細胞減少是一個最受關(guān)注的不良反應(yīng)，這與該類藥物的作用機制相關(guān)，是無法避免的，magrolimab通過先1 mg/kg的誘導(dǎo)劑量，后續(xù)30 mg/kg維持劑量以達到控制血細胞減少目的，試驗披露數(shù)據(jù)能看出來持續(xù)用藥血紅蛋白水平能夠逐步恢復(fù)，血紅細胞輸注依賴也快速下降。

       從該項臨床試驗披露數(shù)據(jù)看，magrolimab在高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征患者中響應(yīng)十分積極，不良反應(yīng)可控，這又讓該項目開發(fā)看到新希望。

       四．市場10-20億美元，骨髓增生異常綜合征將迎來創(chuàng)新靶向療法magrolimab

       骨髓增生異常綜合征 (myelodysplastic syndromes) 即骨髓發(fā)育不良綜合征，起源于造血干細胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點是髓系細胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少，高風(fēng)險可向急性髓系白血病 (AML)轉(zhuǎn)化。流行病學(xué)顯示，美國，骨髓增生異常綜合征新發(fā)1.5萬例/年，死亡7000例/年；急性髓系白血病新發(fā)2.1萬例/年，死亡1.1萬例/年。疾病具有迫切未滿足臨床需求。據(jù)推算，高危骨髓增生異常綜合征預(yù)期市場規(guī)模為10 – 20億美元。

       五．國內(nèi)信達生物領(lǐng)跑，BMS、吉利德、艾伯維是主力陣營

       等一切塵埃落定，機會便再也沒有了。

       2016年，2017年全球多家企業(yè)CD47項目推進臨床，截止目前，全球多個項目的POC或注冊臨床數(shù)據(jù)非常值得關(guān)注，總結(jié)如下：

       從目前早期臨床響應(yīng)數(shù)據(jù)看：

       1.實體瘤早期響應(yīng)差強人意，想對講，頭頸癌和胃癌早期響應(yīng)在20%左右。頭頸癌適應(yīng)癥，ALX148聯(lián)合帕博利珠單抗，總體響應(yīng)20%；胃癌適應(yīng)癥，ALX148聯(lián)合曲妥珠單抗，總體響應(yīng)21%；

       2.血液瘤早期響應(yīng)，骨髓增生異常綜合征的響應(yīng)最為積極，CR/CRi超50%，這也正是國內(nèi)企業(yè)信達生物和全球頭部MNC吉利德快速啟動注冊臨床試驗的原因；

       3.品種上的期待，新一代CD47單抗的安全性和有效性數(shù)據(jù)，值得關(guān)注品種是lemzoparlimab，AO-176。其中l(wèi)emzoparlimab在11月份的SITC 2020年數(shù)據(jù)初步安全數(shù)據(jù)顯示，治療相關(guān)貧血比例30%，無嚴(yán)重貧血出現(xiàn)，也無溶血性貧血，用藥方案也不同于first-in-class的Magrolimab，但是，由于并未披露臨床響應(yīng)數(shù)據(jù)，因此需要繼續(xù)關(guān)注；另外，SIRPα單抗的響應(yīng)數(shù)據(jù)也非常值得期待；

       4.企業(yè)層面，吉利德和信達生物，均在開展一線治療骨髓增生異常綜合征注冊臨床。其中，吉利德2020年09月啟動注冊臨床試驗NCT04313881，預(yù)計2022年04月結(jié)束；信達生物2020年07月23日在CDE登記注冊臨床試驗CTR20201039，這與吉利德幾乎同步，不過該品種IBI188的臨床數(shù)據(jù)尚未看到。