9月30日，恒瑞醫(yī)藥提交的1類新藥脯氨酸恒格列凈片上市申請獲得CDE受理，這是首個(gè)在國內(nèi)申報(bào)上市的國產(chǎn)SGLT-2抑制劑。

       這是國產(chǎn)SGLT-2抑制劑的一大步，但是，不得不說，在SGLT-2抑制劑賽道，國內(nèi)Follower們要加速了，再不加速就老了。

       SGLT-2抑制劑的作用機(jī)理

       腎 臟的主要功能一方面在于體內(nèi)代謝廢物的排泄，二是水、糖和鹽等物質(zhì)的重吸收。在腎 臟葡萄糖重吸收的過程中，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Sodium Glucose coTransporters, SGLTs）發(fā)揮著關(guān)鍵作用，葡萄糖通過SGLTs進(jìn)行重吸收。SGLTs可分為SGLT1和SGLT2，其中SGLT2負(fù)責(zé)90%葡萄糖的重吸收，SGLT1負(fù)責(zé)剩余10%葡萄糖的重吸收。

       正常情況下，葡萄糖的重吸收會隨著血糖濃度發(fā)生變化。血糖濃度低時(shí)，腎小球發(fā)揮重吸收作用。當(dāng)血糖濃度升高至一定濃度時(shí)，腎小球重吸收停止，過量的葡萄糖從尿中排出。通常將血糖升高并引發(fā)糖尿的血糖濃度稱為腎糖閾，健康人體的腎糖閾通常為10mmol/L。

       但是對于二型糖尿?。═2DM）患者而言，SGLT2的表達(dá)能力出現(xiàn)提升，腎糖閾較健康人群升高約15%，進(jìn)一步增強(qiáng)了葡萄糖的重吸收作用，并將血糖維持在較高的水平。

       因此，在這種機(jī)制下，降低血糖的關(guān)鍵在于減少葡萄糖的重吸收并排出多余的葡萄糖。由于SGLT2在重吸收中發(fā)揮主導(dǎo)作用，抑制SGLT-2的重吸收則成為了降糖的關(guān)鍵。

       在這一思路下，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了根皮苷。根皮苷由蘋果樹皮中提取，與SGLT的親和力是葡萄糖的1000-3000倍。這意味著，當(dāng)根皮苷存在時(shí)，SGLT-2便優(yōu)先跟根皮苷結(jié)合，不發(fā)揮葡萄糖的重吸收作用。換言之，根皮苷可以阻斷SGLT-2在尿糖重吸收中的通道作用，導(dǎo)致葡萄糖只能通過尿液排出體外。

       由于根皮苷的化學(xué)性質(zhì)不適合用作口服降糖藥，在之后的研究中，科學(xué)家又通過化學(xué)合成制備出了與根皮苷結(jié)構(gòu)類似的、適合口服的衍生物，并統(tǒng)一命名為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（SGLT-2抑制劑）。

       從SGLT-2抑制劑的作用機(jī)理不難發(fā)現(xiàn)，其降糖機(jī)制依賴于血糖和尿糖的濃度差。因此，SGLT-2抑制劑的優(yōu)點(diǎn)在于，當(dāng)血糖濃度較低時(shí)，其降糖效果明顯減弱，大大降低了低血糖風(fēng)險(xiǎn)。但是其缺點(diǎn)亦十分明顯，一是由于經(jīng)腎 臟代謝，對于腎功能異常的患者，降糖功能明顯減弱；二是隨著尿糖濃度的提高，患者生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)亦會上升。

       除了對T2DM的治療作用外，近年來，SGLT-2被發(fā)現(xiàn)可顯著降低不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）和心力衰竭（Heart Failure, HF）的發(fā)生率。EMPA-REG OUTHOME試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與對照組相比，恩格列凈降低38%的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，35%的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。CANVAS試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)卡格列凈降低14%的心血管風(fēng)險(xiǎn)，33%的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，均顯示出SGLT-2抑制劑在降低心血管死亡和心衰風(fēng)險(xiǎn)方面的優(yōu)勢。

       SGLT-2抑制劑的市場格局

       目前全球已批準(zhǔn)九款SGLT-2抑制劑上市，國內(nèi)目前有四款獲批上市，分別是達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈和艾格列凈。根據(jù)EvaluatePharma預(yù)測，到2022年，SGLT-2抑制劑將憑借132.6億美元的年銷售額超過DPP-4類藥物的117.1億美元，僅次于胰島素類和GLP-1受體激動劑。

       從全球范圍來看，恩格列凈的銷售額屢破新高，2019年銷售額已突破30億美元。根據(jù)最新數(shù)據(jù)，2020年上半年，恩格列凈全球銷售額已接近20億美元。同時(shí)，恩格列凈的新適應(yīng)癥進(jìn)展十分順利，2020年7月31日，勃林格和禮來共同宣布，雙方聯(lián)合開發(fā)的恩格列凈在治療射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HF）成人患者的3期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。隨著新適應(yīng)癥的上市，恩格列凈的銷售額大有可期。

       卡格列凈的銷售額近年來持續(xù)受挫，其核心原因是FDA的黑框警告。黑框警告是FDA對上市藥物采取的一種最嚴(yán)重的警告形式，要求在藥品說明書最靠前、最醒目的位置增添加粗加黑的方框，這類藥品通常具有較為嚴(yán)重的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

       在CANVAS試驗(yàn)中，卡格列凈組的下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)較安慰劑組增加了約一倍。因此在2017年5月，F(xiàn)DA在卡格列凈的藥品說明書中添加了黑框警告，這一事件極大地影響了卡格列凈銷售額。今年8月，考慮到卡格列凈對心臟和腎 臟疾病的受益性，F(xiàn)DA決定刪除卡格列凈中關(guān)于截肢風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，并將相關(guān)內(nèi)容移動至“警告及注意事項(xiàng)”部分。

       2020年7月29日，默沙東的艾格列凈片上市申請獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，成為中國獲批上市的第4款SGLT-2抑制劑。目前尚未有銷售數(shù)據(jù)流出。

       國內(nèi)SGLT-2抑制劑研發(fā)如火如荼

       國內(nèi)SGLT-2抑制劑的研發(fā)一片火熱，恒瑞醫(yī)藥、四環(huán)醫(yī)藥（軒竹醫(yī)藥）、東陽光均在加緊研發(fā)。

       2020年9月30日，恒瑞醫(yī)藥提交一類新藥脯氨酸恒格列凈片上市申請，適應(yīng)癥為治療2型糖尿病，預(yù)計(jì)將成為國內(nèi)第五個(gè)上市的SGLT-2抑制劑。

       四環(huán)醫(yī)藥的重磅產(chǎn)品加格列凈2019年1月進(jìn)入臨床III期，預(yù)計(jì)2021年提交NDA。今年8月28日，東陽光的榮格列凈III期臨床首次公示，在2型糖尿病患者中均有較好的療效與安全性。此外，天津藥物研究所的泰格列凈目前處于臨床II期，復(fù)星醫(yī)藥（江蘇萬邦）的萬格列凈、上海艾力斯的艾格列凈均處于臨床I期。

       除了創(chuàng)新藥，SGLT-2抑制劑的仿制藥開發(fā)同樣如火如荼。數(shù)據(jù)顯示，共有六家企業(yè)遞交了恩格列凈的仿制藥上市申請，其中豪森和科倫的仿制藥已于今年上市；20家國產(chǎn)藥企申報(bào)卡格列凈仿制藥，豪森和正大天晴的仿制藥已經(jīng)獲批上市；15家企業(yè)申報(bào)達(dá)格列凈仿制藥，其中魯抗醫(yī)藥、福元醫(yī)藥等已提交達(dá)格列凈仿制藥的上市申請。

       2019年12月20日，豪森藥業(yè)的卡格列凈片獲批上市，成功首仿SGLT-2抑制劑，中標(biāo)價(jià)為3.98元/100mg。2020年7月31日，豪森藥業(yè)四類仿制藥恩格列凈片獲批上市，并視同通過一致性評價(jià)。2020年8月14日，科倫藥業(yè)的4類仿制藥恩格列凈片獲批上市。2020年9月28日，正大天晴4類仿制藥卡格列凈片獲NMPA批準(zhǔn)上市。

       扎堆研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極大

       目前，SGLT-2抑制劑賽道的研發(fā)可謂十分擁擠，前有巨頭的先發(fā)優(yōu)勢，后有仿制藥企業(yè)的窮追猛打。Follower須警惕新藥研發(fā)的時(shí)效性、價(jià)格銳減和仿制藥蜂擁而入的風(fēng)險(xiǎn)。

       警惕新藥研發(fā)的時(shí)效性。在SGLT-2抑制劑賽道，達(dá)格列凈在華上市已經(jīng)三年，卡格列凈和恩格列凈上市也已經(jīng)兩年。Fast Follow的一條鐵律在于，在首創(chuàng)藥上市三年內(nèi)的follower尚有一定的市場空間，在首創(chuàng)藥5年后上市的follower風(fēng)險(xiǎn)極大。三年的期限轉(zhuǎn)瞬即逝，留給follower的時(shí)間十分有限?；叵氘?dāng)年TNF-a賽道，雖然follower眾多，但是修美樂、恩利、類克始終牢牢占據(jù)近80%的市場份額，先發(fā)優(yōu)勢下的強(qiáng)者恒強(qiáng)效果十分明顯。

       警惕藥品價(jià)格銳減的風(fēng)險(xiǎn)。2019年11月，在國家醫(yī)保局2019年《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》中，恩格列凈、達(dá)格列凈和卡格列凈均已納入醫(yī)保目錄。其中，達(dá)格列凈片以4.36元/10mg的價(jià)格進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，降價(jià)幅度達(dá)73%。恩格列凈的價(jià)格也銳減至4.24元/10mg，卡格列凈原研價(jià)格僅為9.46元/100mg。從市場份額的角度分析，目前SGLT-2抑制劑在國內(nèi)糖尿病市場占比不到1%，原研藥已經(jīng)遭遇的大幅降價(jià)對于后來者的市場開辟十分不利。

       警惕仿制藥蜂擁而入的風(fēng)險(xiǎn)。2020年，SGLT-2抑制劑仿制藥如潮水般涌入，仿制藥的低價(jià)策略猛烈地沖擊著原研藥的市場。Fast follow藥品面對仿制藥的入侵，可謂潰不成軍，畢竟仿制藥巨大的成本優(yōu)勢擺在那里。往更深的層面分析，SGLT-2抑制劑的適應(yīng)癥是糖尿病，隨著“兩病”概念愈發(fā)火熱、糖尿病藥物進(jìn)入帶量采購，沒準(zhǔn)哪天SGLT-2抑制劑便進(jìn)入了帶量采購的行列。到那時(shí)，仿制藥更是輕松全面碾壓原研藥。

       因此，只想說一句，這個(gè)賽道的follower要加速了，再不加速就老了。