引言
近日，在2020年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（ESMO）虛擬大會上，諾華（Novartis）公布了乳腺癌新藥Piqray（alpelisib）III期SOLAR-1研究的最終總生存期（OS）分析結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，Piqray+氟維司群聯(lián)合治療組相比于氟維司群治療組，對于攜帶PIK3CA突變、激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌（aBC）患者，在OS方面有8個月的改善。對于肺或肝轉(zhuǎn)移患者，OS改善達14個月以上。
Alpelisib
Alpelisib（商品名PIQRAY®，編號BLY719）于2019年5月24日獲FDA批準(zhǔn)上市，2020年7月獲得歐盟批準(zhǔn)上市，與內(nèi)分泌療法fulvestrant聯(lián)用，治療激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子2（HER2）陰性、攜帶PIK3CA突變的絕經(jīng)后女性以及男性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
在全球范圍內(nèi)，每年有33.4萬人被診斷為晚期乳腺癌（aBC）。約40%的HR+/HER2-亞型患者存在PIK3CA突變，該突變會刺激腫瘤生長，并且與治療應(yīng)答不佳、預(yù)后很差相關(guān)。作為一款口服小分子α特異性磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑，在攜帶PIK3CA基因突變（常見的突變有E542K、E545K和H1047R）的乳腺癌細胞系中，alpelisib顯示出抑制PI3K通路中下游靶標(biāo)磷酸化的能力，并具有抑制細胞增殖作用。
Alpelisib是第一個也是唯一一個被專門批準(zhǔn)用于治療腫瘤中攜帶PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者的治療方法。截至目前，該藥已在48個國家獲得批準(zhǔn)。該藥的上市，將改變腫瘤攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治療格局，為臨床醫(yī)生提供一種明確的治療方法。
PI3K靶點
磷脂酰肌醇3-激酶( phosphoinositide 3-kinase，PI3Ks) 通路是人類癌癥中最常被激活的信號通路之一，幾乎介導(dǎo)50%的惡性腫瘤的發(fā)生。PI3K是一種胞內(nèi)脂質(zhì)磷酸激酶，催化肌醇第3位的磷酸化。PI3K是由一個催化亞基p110和一個調(diào)節(jié)亞基p85構(gòu)成的異二聚體，具有SH2結(jié)構(gòu)域。在膜脂代謝過程中，PI3K能夠介導(dǎo)多種下游信號通路，如活化Akt/PKB、mTOR激酶等下游通路。
根據(jù)PI3K的結(jié)構(gòu)特點和底物分子可將其分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3 類。Ⅰ型分為IA型和IB型， IA型由受體酪氨酸激活，根據(jù)催化亞基p110的不同又可分為PI3Kα、PI3Kβ 和PI3Kδ 3個亞型。IA型PI3K與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中編譯PI3Kα的基因PIK3CA是腫瘤中最常見的突變，PIK3CA突變后在異常激活PI3Kα的同時，還能抑制抑癌基因PTEN的表達，因此PI3Kα成為抗癌藥物研發(fā)中極為重要的靶點。
目前，已有許多PI3K抑制劑批準(zhǔn)上市或進入臨床研究，如buparlisib、pictilisb (GDC-0941)、copanlisib等泛PI3K抑制劑，泛PI3K抑制劑可以作用于所有I型的PI3K亞型，因此副作用與**較大。Alpelisib屬于選擇性PI3K抑制劑，能夠特異性靶向PI3Kα。雖然該藥被歸類為PI3Kα特異性藥物，但通常會觀察到嚴(yán)重的濃度依賴性副作用和耐藥性。主要原因是該藥物機理仍是ATP競爭性的，而PI3K各亞型之間的ATP結(jié)合位點幾乎相同，當(dāng)給藥濃度增加，不可避免地對其它亞型產(chǎn)生抑制作用。
SOLAR-1研究
SOLAR-1是一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，在接受芳香酶抑制劑（聯(lián)用或不聯(lián)用一種CDK4/6抑制劑）治療期間或治療后病情進展的PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌絕經(jīng)后女性患者和男性患者中開展，用于評估Alpelisib與氟維司群聯(lián)合治療的療效和安全性。
之前公布的數(shù)據(jù)顯示， Alpelisib+氟維司群治療的中位PFS為11.0個月，高于氟維司群的5.7個月。另外，疾病進展或死亡風(fēng)險顯著降低35%，而總緩解率（ORR）提高一倍多（36% vs 16%）。
此次ESMO會上公布的數(shù)據(jù)顯示，與氟維司群治療組相比，Alpelisib+氟維司群治療組總生存期（OS）有8個月的臨床相關(guān)改善（中位OS：39.3個月 vs 31.4個月；單側(cè)p≤0.0161；HR=0.86；95%CI:0.64-1.15；p=0.15）。這種差異沒有達到統(tǒng)計學(xué)顯著性閾值。此外，數(shù)據(jù)顯示，與氟維司群治療組相比，Alpelisib +氟維司群治療組患者需要化療的時間推遲了9個月（23.3個月 vs 14.8個月），對維持患者生活質(zhì)量（QOL）有明顯貢獻。
Alpelisib合成路線總結(jié)
WO2012117071
該路線為原研公司提供的合成路線。以三氟甲基異丙基吡啶化合物1與甲氧基胺基化合物2為起始原料，在強堿LDA作用下反應(yīng)生成酮基中間體3，而后與硫脲經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng)生成胺基噻唑中間體4。中間體4與氯甲酸苯酯縮合，得到中間體5。最后，經(jīng)L-脯氨酰胺取代，得到目標(biāo)產(chǎn)物Alpelisib。該路線無過渡金屬催化的反應(yīng)，因此不需要除掉過渡金屬副產(chǎn)物、殘質(zhì)及雜質(zhì)的步驟。此外，該路線反應(yīng)條件較為溫和，不需要在極低溫度下(例如-78°C)進行反應(yīng)。
CN 110964005 A
最近，國內(nèi)有公司報道了以噻唑胺基雜環(huán)7為起始原料的新合成路線。首先，起始化合物7經(jīng)Boc保護得到中間體8，然后與溴取代吡啶雜環(huán)在貴重金屬鈀催化劑與配體的催化下得到中間體10。而后，在酸性條件下脫保護得到中間體4，經(jīng)縮合劑催化成酰胺反應(yīng)得到中間體12，最后經(jīng)再一次脫boc保護基，得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線需要用到貴金屬催化劑，并且有兩步脫保護基的反應(yīng)，效率較低，這是在工藝路線中需要盡力避免的。
CN 111057051 A
專利CN 111057051 A報道了以酰胺取代噻唑雜環(huán)13為起始原料的工藝路線。中間體14經(jīng)氫氧化鈉水溶液水解得到中間體4，而后與羰基二咪唑（CDI）反應(yīng)得到中間體15。最終，與L-脯氨酰胺反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。
參考文獻
1. Chem. Sci., 2020,11, 5855-5865.
2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013) 3741-3748.
3. WO2012117071
4. CN 110964005 A
5. CN 111057051 A
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