9月9日，羅氏旗下Genentech（基因泰克）在多發(fā)性硬化癥的治療和研究（ACTRIMS）和歐洲多發(fā)性硬化癥治療和研究委員會（ECTRIMS）美洲委員會第8次聯(lián)席會議上宣布啟動三項(xiàng)臨床試驗(yàn)計(jì)劃，包括針對研究性藥物fenebrutinib用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）的創(chuàng)新3期試驗(yàn)計(jì)劃，針對Ocrevus（ocrelizumab，奧美珠單抗）高劑量3期試驗(yàn)計(jì)劃，以及Ocrevus用于治療患有MS的非裔、西班牙裔和拉丁美洲裔美國人的獨(dú)特試驗(yàn)計(jì)劃。所有新宣布的臨床試驗(yàn)均正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)將在未來幾個(gè)月開始患者入組。
MS是一種慢性病，目前還沒有治愈方法。當(dāng)免疫系統(tǒng)不正常地攻擊大腦、脊髓和視神經(jīng)中神經(jīng)細(xì)胞（髓鞘）周圍的絕緣層和支撐物時(shí)，就會發(fā)生該疾病，導(dǎo)致炎癥和相應(yīng)的損傷。這種損傷會導(dǎo)致肌肉無力、疲勞和視力困難等癥狀，最終可能導(dǎo)致殘疾。復(fù)發(fā)-緩解型MS（RRMS）是MS最常見的疾病形式，大多數(shù)被診斷為RRMS的人最終會過渡到繼發(fā)性進(jìn)展性MS（SPMS）。復(fù)發(fā)型MS（RMS）包括RRMS和持續(xù)復(fù)發(fā)的SPMS患者。原發(fā)性進(jìn)展性MS（PPMS）是一種使人衰弱的疾病，癥狀持續(xù)惡化，但通常沒有明顯的復(fù)發(fā)或緩解期。在FDA批準(zhǔn)Ocrevus之前，還沒有批準(zhǔn)的PPMS治療方法。
Fenebrutinib是一種研究性的口服BTK抑制劑，正在研究永不治療RMS和PPMS。這種小分子藥物是目前唯一一種可逆（非共價(jià)）BTK抑制劑，臨床前資料顯示，該藥物具有很高的選擇性，而且作為一種非共價(jià)藥物，其釋放速度較慢。越來越多的證據(jù)表明，B細(xì)胞和髓系細(xì)胞參與了MS的疾病進(jìn)展。Fenebrutinib還是B細(xì)胞和髓系細(xì)胞激活的雙重抑制劑，它可以通過針對MS的急性和慢性炎癥方面來抑制疾病活動和減緩疾病進(jìn)展，這將在三期臨床試驗(yàn)計(jì)劃中進(jìn)行研究。
Ocrevus是一種針對CD20陽性B細(xì)胞的人源化單克隆抗體，CD20陽性B細(xì)胞是一種特殊類型的免疫細(xì)胞，被認(rèn)為是髓鞘（神經(jīng)細(xì)胞絕緣和支持）和軸突（神經(jīng)細(xì)胞）損傷的關(guān)鍵因素。這種神經(jīng)細(xì)胞損傷可導(dǎo)致MS患者的殘疾。根據(jù)臨床前研究，Ocrevus與某些B細(xì)胞上表達(dá)的CD20細(xì)胞表面蛋白結(jié)合，而不是在干細(xì)胞或漿細(xì)胞上表達(dá)，這表明免疫系統(tǒng)的重要功能可能得以保留。Ocrevus是第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于RMS（包括臨床孤立綜合征、RRMS、活動性或復(fù)發(fā)性SPMS）和PPMS的治療方法，每六個(gè)月給藥一次。
Fenebrutinib的3期臨床試驗(yàn)方案
該3期臨床試驗(yàn)計(jì)劃包括兩項(xiàng)針對RMS的3期試驗(yàn)（FENhance 1和FENhance 2）和一項(xiàng)針對原發(fā)性進(jìn)展性MS（PPMS）的3期試驗(yàn)（FENtrepid）。所有三項(xiàng)試驗(yàn)都以臨床殘疾進(jìn)展為目標(biāo)，主要終點(diǎn)為12周的綜合確認(rèn)殘疾進(jìn)展（cCDP-12），在RMS試驗(yàn)中增加了一個(gè)年化復(fù)發(fā)率的共同主要終點(diǎn)。FENtrepid研究是在PPMS患者群體中第一個(gè)使用活性對照藥物Ocrevus（而非安慰劑）的研究。
Ocrevus高劑量3b期臨床試驗(yàn)方案
基因泰克正在啟動兩項(xiàng)新的3b期試驗(yàn)，一項(xiàng)針對RMS患者（MUSETTE）、一項(xiàng)針對PPMS患者（GAVOTTE）。這兩項(xiàng)試驗(yàn)將評估與目前批準(zhǔn)的Ocrevus 600 mg劑量相比更高的劑量，分析大劑量Ocrevus在進(jìn)一步降低RMS和PPMS患者殘疾進(jìn)展方面的潛在益處，并且都將依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的一年兩次（六個(gè)月一次）的給藥計(jì)劃進(jìn)行。在600mg劑量下，Ocrevus是唯一一種在針對RMS和PPMS患者的3期研究中被證明對減緩患者殘疾進(jìn)展具有持續(xù)和顯著影響的MS治療方案。
這一決定基于2019年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會年會上的關(guān)鍵性RMS和PPMS研究分析，該研究表明，較高劑量的Ocrevus暴露與較低的B細(xì)胞水平相關(guān)，并能更好地控制殘疾進(jìn)展，而且不會影響安全性。
Ocrevus針對少數(shù)族裔患者的CHIMES試驗(yàn)
基因泰克最近在患有RMS的非裔、西班牙裔、拉丁裔美國人中啟動了IV期試驗(yàn)CHIMES。與白種人相比，這些患者的疾病更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和更嚴(yán)重的殘疾，但在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，這類人群的代表性非常不足。CHIMES試驗(yàn)有望提高對于非裔、西班牙裔和拉丁裔美國人MS患者的疾病生物學(xué)和治療反應(yīng)了解。
參考來源：Genentech Expands Its Multiple Sclerosis Portfolio With Investigational BTK Inhibitor Fenebrutinib and Initiates Novel Clinical Trials for Ocrevus (ocrelizumab)
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