乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2是重要的抑癌基因,如果發(fā)生致病突變,容易引起乳腺癌等惡性腫瘤,尤其HER2陰性或三陰性等難治型乳腺癌。OlympiAD研究證實,奧拉帕利(多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制劑,中文商品名:利普卓)可以顯著改善晚期乳腺癌BRCA突變患者的生存。臨床前研究還表明,奧拉帕利+度伐利尤單抗(程序性死亡蛋白配體PD-L1抑制劑,中文商品名:英飛凡)可以進一步提高抗腫瘤活性。
近日《柳葉刀-腫瘤學》公布了MEDIOLA I/II期研究結果,該研究使用奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗新組合治療胚系BRCA突變轉移性乳腺癌患者。與既往的標準治療方案不同,這種免疫+靶向的聯(lián)合使用不受到患者激素受體狀態(tài)和PD-L1表達影響,并且對"無藥可治"的三陰性乳腺癌患者可能也有一定療效,是一種新治療策略。
MEDIOLA研究是一項多中心、開放標簽、I/II期的"籃式"研究,分為4個隊列:
①胚系BRCA突變陽性的轉移性乳腺癌;
②胚系BRCA突變陽性的轉移性卵巢癌;
③轉移性胃癌;
④復發(fā)性小細胞肺癌。
本次公布的是乳腺癌隊列的研究結果
該國際多中心非盲1~2期臨床研究于2016年6月14日~2017年5月2日從英國、美國、以色列、法國、瑞士、韓國18家醫(yī)療中心入組年齡≥18歲(韓國≥19歲)BRCA突變HER2陰性晚期乳腺癌惡化患者34例,其中三陰性乳腺癌18例(53%),既往化療失敗不超過2個方案。每天2次口服300毫克奧拉帕利連續(xù)4周,隨后每天2次口服奧拉帕利300毫克+每4周靜脈注射度伐利尤單抗1.5克,直至疾病進展。
主要終點為安全性、耐受性、12周疾病控制(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)比例。
截至數(shù)據(jù)分析,共有30例患者可評估療效。結果顯示,主要療效終點--12周的疾病控制率(DCR)為80%,12周的客觀緩解率(ORR)達到63.3%,28周的DCR為50%,中位緩解持續(xù)時間(DoR)為9.2個月,中位無進展生存期(PFS)為8.2個月,中位總生存期(OS)為21.5個月。其中,初治患者的中位OS為20.5個月,既往接受過一線治療的患者中位OS為22.7個月,接受過二線治療患者的中位OS為16.9個月。
安全性:11例(32%)患者發(fā)生≥3級不良事件,發(fā)生比例最高的不良事件:貧血4例(12%);中性粒細胞減少3例(9%);胰 腺炎2例(6%)。3例(9%)患者由于不良事件中斷治療,4例(12%)患者發(fā)生6次嚴重不良事件,未見治療所致死亡。
從研究結果來看,奧拉帕利+度伐利尤單抗展現(xiàn)出可觀的治療效果,并且安全性可耐受,療效持續(xù)時間長,生存時間也令人滿意。
奧拉帕利和度伐利尤單抗的聯(lián)合治療不僅僅在乳腺癌中有喜人的療效,在其他方面也有著很高的療效,在去年的歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)年會上報道了MEDIOLA研究的卵巢癌隊列結果。
MEDIOLA研究的卵巢癌隊列中,研究者探討了奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗治療BRCA1/2胚系突變鉑類敏感性(既往至少接受過一線含鉑化療)晚期卵巢癌的療效。
該研究納入了32例鉑類敏感復發(fā)的III/IV期卵巢癌患者,既往必須至少接受過2種治療方案,有體系或胚系BRCA突變患者。其中22例為BRCA1突變,10例為BRCA2突變。入組的患者接受奧拉帕利300mg,bid,4周后序貫奧拉帕利300mg bid+durvalumab 1500mg IV q4w,直至病情進展。
結果顯示,共32例患者可評估療效。28周的DCR為65.6%,ORR達到71.9%,其中還有7例達到了完全緩解(CR)??側巳旱闹形籔FS為11.1個月,中位DOR(緩解持續(xù)時間)為10.2個月。截至24個月,仍有87%患者存活。二線治療患者的PFS及DOR未達到。
這種PARP抑制劑+PD-L1單抗的方案在乳腺癌和卵巢癌都展現(xiàn)了不錯的療效。
PARP抑制劑與免疫藥物的聯(lián)用機制
PARP抑制劑可阻斷DNA修復途徑,是機體細胞基因水平的DNA處于損傷反應和修復(DDR)的缺陷狀態(tài),DDR缺陷的腫瘤大多攜帶更多基因突變,導致腫瘤突變負荷增加、腫瘤浸潤淋巴細胞增加,因而可能產(chǎn)生更多的新抗原,誘發(fā)更強的抗癌免疫反應,這就是PARP抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的理論基礎。
我們期待這款靶向+免疫組合能在今后帶來更多驚喜!
參考來源:
1.Olaparib and durvalumab in patients with germline BRCA-mutated metastatic breast cancer (MEDIOLA): an open-label, multicentre, phase 1/2, basket study.Susan MDomchekMDa.
2.2019 ESMO.
3.Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors combined with immunotherapy have shown antitumour activity in preclinical studies. We aimed to assess the safety and activity of olaparib in combination with the PD-L1-inhibitor, durvalumab, in patients with germline BRCA1-mutated or BRCA2-mutated metastatic breast cancer.
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