筆者通過闡述阿加曲班注射液在日本和美國的開發(fā)歷程，結(jié)合藥學(xué)研發(fā)過程中所涉及的關(guān)鍵知識點(diǎn)進(jìn)行分析，供大家分享和學(xué)習(xí)交流。
表1 阿加曲班注射液批準(zhǔn)情況
一、日本阿加曲班注射液開發(fā)歷程
1、主要開發(fā)歷程
表2 在日本的主要開發(fā)歷程
2、開發(fā)歷程說明
（1）武田薬品工業(yè)株式會社、扶桑薬品工業(yè)株式會社、尼普羅株式會社和日醫(yī)工株式會社分別進(jìn)行了阿加曲班注射液20ml:10mg規(guī)格的仿制開發(fā)。但開發(fā)時(shí)間均晚于沢井制藥。
（2）與HIT有關(guān)的三種適應(yīng)癥，早在2004年3月被指定為孤兒藥系列。
（3）關(guān)于田邊三菱開發(fā)的小規(guī)格2ml:10mg阿加曲班注射液，具有核心的組合物專利。專利號為JP3781308，中國同族為200480007612.8，專利名稱為含有精氨酰胺類的醫(yī)藥制劑，到期日為2024年3月19日。
3、關(guān)于阿加曲班注射液20ml:10mg規(guī)格的思考
沢井制藥株式會社的阿加曲班注射液規(guī)格為20ml:10mg，其開發(fā)過程為仿制藥上市。目前在沢井制藥的官網(wǎng)檢索得到其先発品為Slonnon HI注10mg/2mL/Novastan HI注10mg/2mL。化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第二十六批）征求意見稿中提到，在未通過審議的參比制劑品種目錄中，阿加曲班注射液20ml:10mg規(guī)格所給的結(jié)論為經(jīng)一致性評價(jià)專家委員會審議，本品為改規(guī)格品種，已發(fā)布原研進(jìn)口為參比制劑，原研無此規(guī)格。
沢井制藥株式會社的阿加曲班注射液20ml:10mg規(guī)格（2001年7月上市）是在田邊三菱的2ml:10mg規(guī)格（2005年7月）上市前就已經(jīng)上市，通過時(shí)間邏輯，沢井制藥阿加曲班注射液上市時(shí)應(yīng)該仿制田邊三菱首次開發(fā)的20ml:10mg制劑（1999年6月），而該制劑被2ml:10mg規(guī)格替代后于2006年3月停產(chǎn)。2019年10月，沢井制藥阿加曲班注射液20ml:10mg規(guī)格，以田邊三菱2ml:10mg規(guī)格為標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行了對比研究。
由此，阿加曲班注射液20ml:10mg規(guī)格參比制劑，結(jié)合我們一致性評價(jià)的方針政策，引申后具有如下的思考：
（1）沢井制藥的阿加曲班注射液已經(jīng)確認(rèn)了先発品為2ml規(guī)格的注射液，該品種是否需要按改規(guī)格處理嗎？
（2）如果該品種按照一致性評價(jià)的思路考量，田邊三菱的原研規(guī)格已經(jīng)停產(chǎn)，沢井制藥的阿加曲班注射液在日本是按仿制藥的流程上市，那么沢井制藥的該品種是否無法獲得參比制劑的合法地位？
（3）是否可以引用FDA的指導(dǎo)原則，參考Draft Guidance for Industry: Referencing ApprovedDrug Products in ANDA Submissions. FDA CDER, 2017，確認(rèn)一個(gè)明確的阿加曲班注射液20ml:10mg規(guī)格的參比制劑呢？
（4）作為仿制藥，若開發(fā)20ml:10mg規(guī)格的阿加曲班注射液，沢井制藥20ml:10mg和田邊三菱2ml:10mg規(guī)格的注射液在仿制過程中如何加以利用呢？
二、美國阿加曲班注射液開發(fā)歷程
1、阿加曲班小容量注射液上市歷程
表3 阿加曲班小容量注射液美國上市歷程
2、阿加曲班小容量注射液的思考
（1）處方中減少乙醇的用量
在美國，輝瑞公司首先開發(fā)100mg/ml的阿加曲班注射液，由于處方中的無水乙醇含量較高，HIKMA PHARM和FRESENIUS KABI USA公司進(jìn)行后續(xù)的505b（2）的開發(fā)，旨在降低處方中無水乙醇含量的同時(shí)，滿足臨床上的安全性和有效性。
（2）專利挑戰(zhàn)的成功案例
專利US5214052保護(hù)了一種阿加曲班在乙醇、水和糖類的組合物，HIKMA PHARM和FRESENIUS KABI USA公司進(jìn)行后續(xù)的505b（2）的開發(fā)，成功的將糖類置換為丙二醇輔料，同時(shí)也有效的滿足了臨床上的安全性和有效性。
3、阿加曲班大容量注射液上市歷程
表4 阿加曲班大容量注射液上市歷程
4、阿加曲班大容量注射液的思考
（1）NDA（022485）的審批過程，與RLD輝瑞NDA（020883）比較，在稀釋成相同的濃度后，處方組成中沒有無水乙醇輔料。本品的體外藥動學(xué)活性（aPTT，PT和TT）類似于RLD產(chǎn)品的活性，該產(chǎn)品的給藥途徑，劑型和適應(yīng)癥與RLD產(chǎn)品相同。
（2）NDA（022434）的審批過程中，輔料乳糖酸通過體外溶血和動物試驗(yàn)確定其安全性。本品的體外藥動學(xué)活性（aPTT，PT和TT）類似于RLD產(chǎn)品的活性，在制劑中含有L-甲硫氨酸USP、乳糖酸沒有引起安全問題，該產(chǎn)品的給藥途徑，劑型和適應(yīng)癥與RLD產(chǎn)品相同。
（3）NDA（203049）的審批過程，本品獲得了一個(gè)暫時(shí)性批準(zhǔn)。由于2012-1-5高濃度的NDA（203049）獲得批準(zhǔn)，并且通過不同種類的注射溶媒稀釋后在臨床上使用，最后該公司開發(fā)了用氯化鈉注射液作為專業(yè)溶媒的阿加曲班大容量注射液，并在2016-9-30批準(zhǔn)上市。
（4）NDA（206769）的審批，本品是將NDA（022485）的等比放大，由125ml等比放大為250ml，從而獲得批準(zhǔn)，因此FDA未給予該品種RLD的地位。
三、小結(jié)
日本田邊三菱的開發(fā)過程中，從20ml:10mg規(guī)格轉(zhuǎn)變成2ml:10mg規(guī)格，體積縮小了十分之一，并且通過組合物專利給予保護(hù)。而對于我國開發(fā)20ml:10mg規(guī)格注射液的參比制劑確認(rèn)留下懸念。
美國輝瑞公司開發(fā)高濃度的阿加曲班注射液，后續(xù)公司均已505b（2）的方式開發(fā)本品注射液。通過505b（2）的方式，HIKMA PHARM和FRESENIUS KABI USA公司小容量注射液挑戰(zhàn)專利US5214052并獲得成功。HIKMA PHARM同時(shí)在大容量注射液方面獲得了暫時(shí)性批準(zhǔn)。
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