2020年04月27日，F(xiàn)DA授予mobocertinib (TAK-788) 突破性療法認定，藥物不僅給鉑類化療后進展，EGFR exon 20插入突變非小細胞肺癌患者帶來新的治療選擇，藥物也是EGFR exon 20插入突變非小細胞肺癌特異性靶向治療的創(chuàng)新突破！EGFR exon 20插入突變非小細胞肺癌一直缺乏有效的靶向化療方案，目前獲批上市的EGFR靶向化療無法給此類患者帶來積極的臨床獲益，mobocertinib 預計會是首個EGFR exon 20插入突變非小細胞肺癌特異性靶向化療方案。
一．非小細胞肺癌：EGFR exon 20插入突變約占2%
《癌癥臨床雜志》數(shù)據(jù)顯示，2018年，全球肺癌新發(fā)病例約210萬，死亡病例約180萬，東歐、東亞、西歐、南歐北美等地區(qū)肺癌負擔尤其重。肺癌按其細胞形態(tài)特征和生物學行為分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，一般來講，85%患者為非小細胞肺癌，而肺鱗癌和肺腺癌是兩種最為常見的非小細胞肺癌亞型。
肺癌是一種分子異質性疾病，隨著生物技術的發(fā)展，非小細胞肺癌基礎理論研究在不斷突破。EGFR, KRAS, c-Met, ALK等相關驅動基因突變與肺癌有著非常密切的關系，這其中，EGFR-mutant是主要的驅動基因突變之一，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示其在肺腺癌患者中約占27%，肺鱗癌患者中約占9%。
肺鱗癌和肺腺癌患者中各類驅動基因突變情況
DOI: https://doi.org/10.1038/nature25183
表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）是一種跨膜蛋白，屬于酪氨酸激酶受體家族（receptor tyrosine kinases，RTK），其對細胞增殖、存活、分化和遷移有著重要的作用。EGFR驅動基因突變具有多樣性，多發(fā)于EGFR 18-21外顯子，經(jīng)典的突變如EGFR exon 19DEL 或 EGFR exon21 L858R點突變(約占80-90%)。
Takeda
EGFR構型改變與信號激活
doi:10.1038/s41392-019-0038-9
生理狀態(tài)下，EGFR可通過構象改變以控制信號傳導，其中EGFR exon 19DEL 或 EGFR exon 20插入突變可導致活性位點的持續(xù)暴露，最終導致EGFR下游通路持續(xù)激活。
EGFR exon 20插入突變位置：V769- D 770- N 771, H 773 - V 774最常見
doi:10.1038/s41392-019-0038-9
EGFR exon 20插入突變在各類癌癥中的比例
WCLC 2018, Spectrum Pharmaceuticals
二．EGFR exon 20插入突變非小細胞肺癌患者仍缺乏有效治療方案
DOI: https://doi.org/10.1038/nature25183
o 2002年，易瑞沙 (吉非替尼) 的獲批上市拉開了非小細胞肺癌靶向化療的新時代，各類靶向化療接踵而至，非小細胞肺癌患者分層越來越精細，精準治療愈加小而美；
o 2015年，可瑞達|歐狄沃先后獲批用于無驅動基因突變的非小細胞肺癌治療，揭開了肺癌腫瘤免疫治療的序幕，腫瘤免疫革新了無驅動基因突變的非小細胞肺癌治療，腫瘤免疫大幅提高IV期非小細胞肺癌患者的5年生存率；
靶向化療和腫瘤免疫療法正在快速改善非小細胞肺癌患者生存狀況，目前，肺癌患者中，基因EGFR, KRAS, HER2, ALK, ROS1, MET, BRAF, RET和NTRK檢測已成必須。但是，非常遺憾的是，目前已獲批上市的EGFR靶向化療對于EGFR exon 20插入突變非小患者療效很差，臨床獲益極為有限，鉑化療后，患者無藥可用。
WCLC 2018
Mobocertinib：PR 54% (14/26)
NCT02716116, https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9007
三．Mobocertinib的合理化設計：從奧希替尼到mobocertinib
EGFR exon 20插入明顯增加了藥物進入活性ATP結合口袋的難度，這是導致目前EGFR靶向化療藥物無法給此類患者帶來顯著臨床獲益的重要原因。
Takeda
Mobocertinib是基于奧希替尼的合理化設計，逐步降低分子引起的metabolic liabilities，改善與EGFR-WT結合能力和選擇性，改善藥代動力學。藥物化合物專利信息如下：1. ARIAD Pharmaceuticals有一項PCT申請WO2015195228 (A1)；2. 中國CN106559991 (B)。
在Reaxys或SciFinder中檢索Mobocertinib的結構式，發(fā)現(xiàn)沒有文獻報道其合成工藝?？紤]到Mobocertinib的結構與Osimertinib高度相似，我們可以從Osimertinib（AZD9291）出發(fā)，對Mobocertinib的合成路線進行合理推測。
AstraZeneca (J. Med. Chem. 2014, 57, 8249?8267.)發(fā)表的原始路線能制備一系列的Osimertinib衍生物。以5位帶有取代基（R2=H, Me, Cl）的2,4-二氯嘧啶1為起始原料，在1倍當量的甲基格氏試劑作堿的條件下，與吲哚2發(fā)生SNAr取代反應得到3，進一步得到N-甲基化的產物4（R1= H→Me）；隨后嘧啶的第二個Cl在TsOH的催化下被苯胺5所取代，經(jīng)重結晶、完成骨架結構6的合成。而對苯環(huán)上官能團進行修飾的條件則較為苛刻：首先需要在三氟乙醇作溶劑、DIPEA作堿、140℃的微波條件下，讓N,N,N''-三甲基乙二胺7（制備其他衍生物時也可以引入哌嗪等）與苯環(huán)上的F發(fā)生取代，經(jīng)SCX柱純化、過硅膠柱，得到化合物8；隨后在乙醇/水（3:1 v/v）作溶劑、共沸條件下用Fe和NH4Cl還原硝基得到9；最后在冰水浴中滴加丙烯酰氯的DCM溶液，引入Micheal加成受體官能團，完成Osimertinib的合成。
值得注意的是，在該原始路線的倒數(shù)第二步，可以對嘧啶5位R2作進一步修飾，以Zn(CN)2為氰源，在Pd(0)催化下以中等收率將Cl轉化為CN。我們推測化合物12中的CN在特定條件發(fā)生醇解 (Synthetic Commun. 2003, 33(19), 3461-3466.) 或水解再酯化，再引入丙烯?；?，可以制得Mobocertinib。
參考Liu (J. Chem. Res. 2015, 39, 318?320.) 的工作、改變關鍵片段的鏈接順序，筆者從理論上分析、拋磚引玉設計了一條匯聚式的Mobocertinib合成路線：經(jīng)過修飾的苯胺16和化合物4'直接在TsOH催化下發(fā)生取代，再將R2轉化為氰基、醇解，硝基催化加氫、烯丙?；〈揎棧ú⒔Y晶純化），即可得到最終的Mobocertinib結構。其中化合物16可以苯胺5為原料，依次進行Boc保護、SNAr取代、脫保護制得；4'可直接以N-甲基吲哚為起始原料，與2,4,5-三氯嘧啶發(fā)生取代反應制得。
考慮到EGFR存在耐藥突變的機制，以及EGFR exon 20插入突變的多樣性帶來的靶點空間結構的不確定性，未來對下一代EGFR抑制劑的需求可能伴隨著新的突變類型被陸續(xù)提出。正如從Osimertinib到Mobocertinib的分子優(yōu)化，一個官能團的改動就有可能為特定的耐藥突變提供全新的治療方案;發(fā)展并儲備一系列EGFR衍生物，對克服靶向EGFR耐藥突變是非常有必要的。
作者簽名：我們的征途是星辰與大海。
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