近日，動脈網(wǎng)獲悉，黑石集團和美國生物技術(shù)公司Alnylam Pharmaceuticals達成20億巨額美元的戰(zhàn)略融資合作，用以加速RNA干擾（RNA interference,以下簡稱RNAi）治療學的發(fā)展。此次融資，是生物技術(shù)公司有史以來最大的私人融資之一。

       此次交易主要包括以下內(nèi)容：

       由黑石生命科學公司（Blackstone Life Sciences）牽頭的10億美元承諾付款，用于獲得Alnylam 50％的特許權(quán)使用費等；

       由GSO（黑石集團的全球信貸投資平臺）牽頭提供的第一筆資金優(yōu)先抵押貸款中的最高一筆款項7.5億美元；

       由黑石生命科學公司提供1.5億美元的資金，用于開發(fā)Alnylam的心臟代謝計劃vutrisiran和ALN-AGT；

       剩余1億美元購買Alnylam普通股。

       20億巨額美元激起的超大水花，讓人不禁好奇，RNAi技術(shù)到底是什么？它給如今的醫(yī)療領(lǐng)域帶來了怎樣的影響？Alnylam對其的研究又到了哪一個階段，能讓黑石集團賭下如此重注？
 

延續(xù)基于諾貝爾獎的RNAi療法研究

       RNA干擾（RNAi）是基因沉默的自然細胞過程，代表了當今生物學和藥物開發(fā)中最有前途和最迅速發(fā)展的領(lǐng)域之一。它的發(fā)現(xiàn)被譽為“每十年左右發(fā)生一次的重大科學突破”，獲得了2006年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。Alnylam Pharmaceuticals是這項科學前沿技術(shù)的踐行者。

       Alnylam Pharmaceuticals Inc.成立于2002年，其總部位于馬薩諸塞州劍橋，在全球擁有1300多名員工。Alnylam的商業(yè)RNAi治療產(chǎn)品包括在美國，歐盟，加拿大，日本，巴西等國家獲得批準的ONPATTRO?，以及在美國和歐盟獲得批準的GIVLAARI?。

       John Maraganore博士是Alnylam的首席執(zhí)行官兼董事。他早年在芝加哥大學獲得了生物化學和分子生物學專業(yè)的碩、博學位。自公司成立起，Maraganore就加入了Alnylam。

       加入Alnylam之前，Maraganore是Millennium Pharmaceuticals公司負責戰(zhàn)略產(chǎn)品開發(fā)的高級副總裁，主要負責腫瘤、心血管、代謝性疾病和炎癥疾病產(chǎn)品的特許經(jīng)營。他還曾是Biogen公司的分子生物學總監(jiān)和市場與業(yè)務(wù)發(fā)展總監(jiān)，發(fā)明并領(lǐng)導(dǎo)了ANGIOMAX?（比伐盧定）注射劑的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)工作。

       Alnylam公司的科學顧問和創(chuàng)始人則更加引人注目。這8位是包括在RNAi研究領(lǐng)域以及醫(yī)學研究領(lǐng)域首屈一指的全球科學家，都是些重量級人物：

Alnylam Pharmaceuticals 科學顧問委員會資料簡介

（資料來源：Alnylam Pharmaceuticals官網(wǎng)）

       但重量級的團隊似乎不是問題的所有答案。資本是真金白銀，響亮的名頭能作為附加分，但技術(shù)研究的最終成果才能說得上話。“每十年左右發(fā)生一次的重大科學突破”的名頭讓RNAi成為焦點，而“天將降大任于斯人也”應(yīng)歷經(jīng)千番磨練的命運也落在了Alnylam身上。研究前期，Alnylam沒少讓投資者們睡得不踏實。
 

重磅藥物出世前的風波

       2010年9月13日，美國Alnylam公司的癌癥新藥治愈19名晚期患者的新聞引起一陣轟動。Alnylam公司聲稱，找到了一種能夠治愈所有癌癥的新型藥物。此話一出，引起人們熱切討論：這是人類征服癌癥的開始嗎？

       可是好景不長。2012年5月30日，Alnylam公司宣布ALN-RSV01 IIb臨床試驗失敗。幾個月之間，Alnylam股價跌了近30%。但這次失敗沒讓Alnylam氣餒。6月7日，Alnylam就啟動了ALN-TTR02 II期臨床試驗。7月15日，Alnylam與中國世方藥業(yè)積極展開合作，開發(fā)治療肝癌的核糖核酸干擾藥物ALN-VSP。

       2013年7月15日，Alnylam公布RNAi靶向療法ALN-TTRsc I期ATTR臨床積極數(shù)據(jù)。8月23日，Alnylam獲得了兩項FDA關(guān)于其研發(fā)的血友病藥物ALN-AT3的罕用藥地位認可。

       一切似乎在向好的態(tài)勢發(fā)展。奔著廣闊的發(fā)展前景，賽諾菲、羅氏等一些制藥巨頭與Alnylam合作的合作，投資的投資，紛紛表現(xiàn)出重返RNAi療法研究的跡象。

       2015年8月，Alnylam公司開發(fā)的新型RNAi療法還一度被認為有可能打敗當時安進、賽諾菲公司推出的PCSK9藥物。當時，Alnylam的新型療法ALN-PCSsc能降低患者體內(nèi)的LDL含量達到64%-83%，而賽諾菲推出的Praluent和安進推出的Repatha的臨床三期數(shù)據(jù)分別為36%-59%和60%。而且，ALN-PCSsc的治療只需要每季度甚至每半年注射一次，Praluent和Repatha平均每年要注射26次。Alnylam賺足了風頭，但挫折也悄然而至。

       2016年10月2日，Alnylam旗下用于治療α-1抗胰蛋白酶缺陷癥的療法ALN-AAT因出現(xiàn)安全問題而被迫中止。消息一經(jīng)公布，公司市值當天就蒸發(fā)了約5億美元之多。10月7日，公司開發(fā)的用于治療遺傳性ATTR淀粉樣蛋白病變新藥revusiran臨床III期研究被爆治療組患者死亡率過高又被迫中止,致使Alnylam公司股價暴跌41%，RNAi療法再受重創(chuàng)。

       命運繼續(xù)開著玩笑。2017年9月，Alnylam血友病療法fitusiran出現(xiàn)患者意外死亡，RNAi療法的安全問題又被推到了風口浪尖。雖然同期的givosiran用于急性肝卟啉癥（AHP）的治療目前一切順利，但fitusiran的失敗還是在投資者中引發(fā)了普遍恐慌。

       接二連三的沉重打擊讓RNAi療法蒙上了一層陰云。Alnylam做著“繼續(xù)”or“放棄”的選擇題。若就此放棄，之前所有的大量投入都付之東流不說，此領(lǐng)域恐怕也再難有人涉足。繼續(xù)研究，Alnylam會承擔巨大的輿論壓力，也仍然面臨失敗的風險。但一旦成功，就開啟了人類醫(yī)療技術(shù)的新篇章。

       或許是醫(yī)療變革誕生的必然，Alnylam選擇了負重前行。
 

全球首款RNAi藥物Onpattro獲批上市

       2018年3月13日，Alnylam罕見病新藥Lumasiran獲得FDA突破性療法認定，主要用于治療原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）I型。

       2018年8月11日，美國FDA宣布批準Alnylam研發(fā)的RNAi藥物Onpattro（patisiran）輸注治療，用于遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)淀粉樣變性（hATTR）引起的周圍神經(jīng)疾病患者。這是FDA批準的首款用于治療由hATTR引起的多發(fā)性神經(jīng)病患者的療法，也是FDA批準的首款小干擾RNA藥物。

       hATTR影響了全球約50000人，是一種罕見且致命的遺傳性疾病。這種疾病會在體內(nèi)器官和組織中形成稱為淀粉樣蛋白的蛋白質(zhì)纖維異常沉積物，干擾器官和組織的正常功能。當這些蛋白質(zhì)沉積發(fā)生在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，會導(dǎo)致手臂、腿、手和腳的感覺喪失、疼痛或不能移動，心臟、腎 臟、眼睛和胃腸道的功能也會受到一定影響。該病的治療方法通常側(cè)重于癥狀管理，這一領(lǐng)域的醫(yī)療需求亟待滿足。

       Onpattro是一種靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的小干擾RNA（Small interfering RNA，也稱siRNA）療法，這類藥物通過沉默一部分參與致病的RNA起作用。Onpattro將小干擾RNA包裹在脂質(zhì)納米顆粒中，在輸注治療中將藥物直接遞送至肝 臟，干擾異常形式TTR的RNA產(chǎn)生。通過阻止TTR的產(chǎn)生，Onpattro可以幫助減少周圍神經(jīng)中淀粉樣沉積物的積累，改善患者癥狀，幫助患者更好地控制病情。

       “hATTR多發(fā)性神經(jīng)病對治療方法的需求歷來已久。這種獨特的靶向療法為這些患者提供了一種創(chuàng)新的治療方法，可以直接影響這種疾病的潛在病因。”FDA藥物評估和研究中心神經(jīng)病學產(chǎn)品部主任Billy Dunn博士說道。

       目前，Onpattro已在美國和歐盟分別于2018年8月10日和8月30日獲批，成為RNAi現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)整整20年以來獲準上市的首款RNAi藥物。隨后，Onpattro陸續(xù)在德國、日本、英國、加拿大、巴西等國家獲批推出，用于治療hATTR淀粉樣變性。

RNAi藥物Onpattro目前獲批情況

       業(yè)界對Onpattro的商業(yè)前景十分看好。醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測，Onpattro在2024年的銷售額將達到13.08億美元。

       2019年11月21日，Alnylam又一創(chuàng)新藥物Givlaari獲美國FDA批準，用于治療急性肝卟啉癥(AHP)。2020年3月5日，Givlaari獲得歐盟批準上市。這是全球第二款RNAi藥物。

       急性肝卟啉癥(AHP)是一類非常罕見的遺傳性疾病，其長期并發(fā)癥包括慢性神經(jīng)性疼痛、高血壓、慢性腎病和肝病等。該病包括4種亞型，每種亞型均由導(dǎo)致肝內(nèi)血紅素生物合成途徑的一種酶缺乏的遺傳缺陷引起。這些缺陷導(dǎo)致神經(jīng)**血紅素中間產(chǎn)物氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）的積聚，而ALA被認為是引起疾病發(fā)作以及兩次發(fā)作之間的持續(xù)癥狀的主要原因。AHP患者經(jīng)常會遭受慢性疼痛和難以忍受的、致衰性的疾病發(fā)作，但目前可用的治療方案有限。

       Givlaari是治療急性肝卟啉癥的一款變革性藥物。該藥通過皮下注射RNAi療法，靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）治療急性肝卟啉癥。該藥每月給藥一次，可持續(xù)顯著降低誘導(dǎo)的肝 臟ALAS1水平，從而將神經(jīng)**血紅素中間產(chǎn)物氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）降低至正常水平。通過減少這些中間產(chǎn)物的積累，Givlaari能夠有效預(yù)防或減少嚴重和危及生命的AHP發(fā)作的發(fā)生，控制慢性癥狀，減輕疾病負擔。

       2020年4月16日，美國FDA又授予Alnylam的一款RNAi療法vutrisiran快速通道資格，用于治療成人遺傳性甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)淀粉樣變性（hATTR）引起的多發(fā)性神經(jīng)病。

       目前，Alnylam還有兩款RNAi療法正在接受監(jiān)管機構(gòu)的審查，其中一款是lumasiran，用于治療原發(fā)性高草酸尿癥1型(PH1)；另一款是inclisiran，用于治療高膽固醇血癥，預(yù)計都將在今年獲批上市。此外，該公司管線中還有6款RNAi療法處于后期臨床開發(fā)。

Alnylam Pharmaceuticals產(chǎn)品管線

（圖片來源：Alnylam Pharmaceuticals官網(wǎng)）
 

關(guān)于諾獎技術(shù)的后續(xù)

       此前，TMC與Alnylam簽訂了許可及合作協(xié)議，獲得了inclisiran的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2019年11月，諾華以97億美元收購了TMC，將inclisiran收入囊中。

       目前，市面上已有兩款以PCSK9為靶點的降膽固醇藥物，但它們需要每2周或每月給藥一次。Inclisiran每6個月給藥一次，一年只需給藥2次，在治療便利性方面非常具有優(yōu)勢。醫(yī)藥市場調(diào)研機構(gòu)EvaluatePharma預(yù)測，inclisiran上市后的年銷售峰值將達到26億美元。

       RNAi藥物Onpattro、Givlaari的接連問世，表明著醫(yī)療技術(shù)變革時代的到來。黑石生命科學全球負責人Nicholas Galakatos博士表示，Alnylam的RNA干擾技術(shù)代表了當今生物學和藥物開發(fā)中最有前途和最迅速發(fā)展的領(lǐng)域之一。這是黑石選擇Alnylam的理由。