導(dǎo)讀：mRNA、siRNA、CCR5拮抗劑等多類研發(fā)管線。,

       面對(duì)不同的疾病，不同的藥物發(fā)揮各自的“十八般武藝”極力對(duì)抗，守護(hù)好身體的每一座“城池”。他們的“招數(shù)”各有不同，比如日前獲批的全球首款靶向TROP-2抗偶聯(lián)藥物Trodelvy，它的“招數(shù)”是以幫助癌癥生長(zhǎng)、分裂和擴(kuò)散的Trop-2受體為靶點(diǎn)發(fā)揮藥物作用。近日《基因工程與生物技術(shù)新聞》（GEN）整理了161個(gè)治療COVID-19候選藥物，這些藥物大體分為抗體、抗病毒 藥物、RNA治療和**。那么，最被看好的研發(fā)管線又在COVID-19大流行期間“大展拳腳”的有哪些呢？

       mRNA**

       全球首個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的新冠病毒**是來(lái)自Moderna公司的mRNA**mRNA-1273，這也讓mRNA**一時(shí)“名滿天下”。mRNA**具有臨床前研發(fā)時(shí)間短、產(chǎn)業(yè)化快等優(yōu)勢(shì)。

       mRNA**是基于已獲得的病原體抗原序列制備出對(duì)應(yīng)的mRNA，通過(guò)遞送載體包裹mRNA，然后將其注入人體，進(jìn)入人體后mRNA在細(xì)胞內(nèi)釋放并表達(dá)抗原蛋白，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別這些特異性抗原，刺激人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。mRNA**主要分為兩類，一是能自我擴(kuò)增（self-amplifying or replicon）的RNA**，另一種是非復(fù)制型（non-replicating）RNA**。

       國(guó)外mRNA**領(lǐng)先企業(yè)有美國(guó)的Moderna、德國(guó)的BioNTech和CureVac。而國(guó)內(nèi)較為突出的是斯微生物。

       mRNA**目前主要是應(yīng)用在腫瘤、傳染性疾病和罕見病領(lǐng)域。Moderna的研發(fā)管線走在較為前列的是巨細(xì)胞病毒** mRNA-1647、針對(duì)實(shí)體瘤的**mRNA-4157。根據(jù)Moderna官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，Moderna的研發(fā)管線其中有8項(xiàng)為預(yù)防性**、兩款抗腫瘤**。且已有3個(gè)候選產(chǎn)品進(jìn)入臨床Ⅱ期。     

       同樣有新冠**進(jìn)入臨床試驗(yàn)的另一家企業(yè)BioNTech，最出名的為其針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的**BNT122，這款**也已開展了臨床Ⅱ期試驗(yàn)。另外還有7項(xiàng)**進(jìn)入了臨床Ⅰ期試驗(yàn)，包括針對(duì)卵巢癌、HPV、前列腺癌等多種疾病。    

       斯微生物是首家將mRNA藥物及高端納米制劑平臺(tái)帶入中國(guó)的公司，他們的研發(fā)管線主要是在腫瘤免疫學(xué)流域，目前進(jìn)展最快的為個(gè)性化腫瘤**。      

       CCR5拮抗劑

       上個(gè)月CytoDyn向FDA提交了研究性新藥申請(qǐng)（IND），進(jìn)行l(wèi)eronlimab（PRO 140）的II期臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證leronlimab（PRO 140）治療COVID-19呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的有效性和安全性。Leronlimab是一款CCR5拮抗劑，原用于艾滋?。℉IV）的治療。目前已經(jīng)上市的CCR5拮抗劑是輝瑞（Pfizer）的抗艾滋病藥物Maraviroc（馬拉維若）。

       CCR5作為G蛋白偶聯(lián)因子超家族（GPCR）成員的細(xì)胞膜蛋白，是HIV-1入侵機(jī)體細(xì)胞的主要輔助受體之一。以CCR5為靶點(diǎn)的HIV-1受體拮抗劑越來(lái)越受關(guān)注，主要有趨化因子衍生物、非肽類小分子化合物、單克隆抗體、肽類化合物等4類。CCR5拮抗劑具有抗病毒活性強(qiáng)、親和力高的特性。CCR5拮抗劑不止應(yīng)用于艾滋病的治療，在抗腫瘤作用方面也顯示出了巨大的潛能。

       CytoDyn是一家專注于開發(fā)新型人源化CCR5拮抗劑leronlimab(PRO140)用于多種治療適應(yīng)癥的后期臨床階段生物技術(shù)公司。CytoDyn的研發(fā)管線有三種放向，分別是針對(duì)HIV的研究、針對(duì)腫瘤的研究和免疫學(xué)方面的研究。目前CytoDyn已有兩款針對(duì)HIV且與CCR5拮抗劑相關(guān)的療法進(jìn)入了臨床Ⅲ期試驗(yàn)，有四種療法進(jìn)入了臨床Ⅱ期試驗(yàn)。這次用于治療COVID-19的leronlimab，CytoDyn公司也曾宣布會(huì)對(duì)其進(jìn)行關(guān)于黑色素瘤,胰 腺癌,乳腺癌,前列腺癌,結(jié)腸癌,肺癌,肝癌和胃癌等8種癌癥適應(yīng)癥的臨床前研究。   

       此前有1款由國(guó)內(nèi)企業(yè)開發(fā)的CCR5靶點(diǎn)新藥，復(fù)旦張江控股子公司上海靶點(diǎn)藥藥物有限公司開發(fā)的尼非韋羅（nifeviroc）。該藥于2007年獲得臨床批件，但是后續(xù)無(wú)公開信息批露。

       Janus激酶(JAK)抑制劑

       由Incyte和諾華（Novartis）聯(lián)合開發(fā)的Jakafi（ruxolitinib,魯索替尼），計(jì)劃在COVID-19患者中開展一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)。Jakafi是一種口服的Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制劑。適用于經(jīng)骨髓纖維化療法耐藥或治療無(wú)效,或不適合骨髓移植治療骨髓纖維化患者。日前，諾華公布了Jakafi治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。℅vHD）患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示優(yōu)于現(xiàn)有最佳療法。

       JAKs屬于細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶家族，其功能是轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子（如干擾素）介導(dǎo)的信號(hào)。與其相關(guān)的還有酪氨酸激酶相關(guān)受體、轉(zhuǎn)錄因子STAT，他們構(gòu)成了JAK-STAT信號(hào)通路。這條信號(hào)通路參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過(guò)程。

       已經(jīng)上市的JAK抑制劑除了Jakafi，還有Incyte和禮來(lái)公司（Eli Lilly ）共同開發(fā)的巴瑞克替尼（Baricitinib），常用于成年人治療中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；輝瑞研發(fā)的Tofacitinib（枸櫞酸托法替尼），該藥用于治療成人患者的對(duì)甲氨喋呤應(yīng)答不充分或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；安斯泰來(lái)（Astellas）研發(fā)的用于治療常規(guī)療法效果不明顯的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Peficitinib。

       全球開發(fā)JAK抑制劑的企業(yè)主要是Incyte、輝瑞、吉利德、禮來(lái)、艾伯維這幾家公司，國(guó)內(nèi)則有江蘇恒瑞、藥明康德、四川科倫博泰生物醫(yī)藥等企業(yè)。JAK抑制劑主要作用一般為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨髓纖維化、特應(yīng)性皮炎和克羅恩氏病等自身免疫性疾病，比如吉利德的Filgotinib，它針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎四種疾病的研究已進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)；也有少數(shù)針對(duì)實(shí)體瘤，淋巴瘤的研究。      

       DNA藥物

       在COVID-19大流行期間，引起我們關(guān)注的DNA藥物是Inovio Pharmaceuticals研發(fā)的DNA**INO-4800，這款**在本月初已經(jīng)開始了臨床試驗(yàn)，還得到了CEPI和比爾及梅琳達(dá)蓋茨基金會(huì)的資助。

       以Inovio為例，這家公司正在利用其優(yōu)化的質(zhì)粒設(shè)計(jì)和遞送技術(shù)開發(fā)DNA藥物，以治療和預(yù)防與人乳頭狀瘤病毒（HPV）、癌癥和傳染病相關(guān)的疾病。Inovio的研發(fā)管線主要分為四個(gè)方面，分別是針對(duì)HPV的研究、針對(duì)免疫腫瘤學(xué)方面的研究（包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和前列腺癌）、針對(duì)傳染性疾病的研究（比如HIV、埃博拉、MERS等）和基于DNA的單克隆抗體研究，這些研究大多已進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)。   

       siRNA藥物

       Vir Biotechnology和Alnylam在COVID-19治療藥物“大舞臺(tái)”上帶來(lái)的是，小干擾RNA（siRNA）藥物。這兩家公司于2017年10月啟動(dòng)合作研發(fā)治療傳染病siRNA藥物。Vir Biotechnology的研發(fā)管線內(nèi)容顯示，它和Alnylam共同研發(fā)針對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）的藥物VIR-2218已進(jìn)入臨床Ⅱ期。全球首款 siRNA藥物就是Alnylam的Onpattro （Patisiran），在2018年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于由 hATTR 引起的多發(fā)性神經(jīng)病患者的治療。   

       RNA干擾（RNAi）是一種抑制疾病相關(guān)基因表達(dá)和誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄后基因沉默的有效手段。RNA干擾的過(guò)程中，siRNA沉默基因?yàn)橹委熂膊√峁┝诵碌闹委煼椒ā?/p>

       諾華（Novartis）研發(fā)的siRNA降膽固醇藥物inclisiran就已用于治療成人高脂血癥的研究，上個(gè)月公布了這款藥物的3項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，均達(dá)到了主要終點(diǎn)。另外輝瑞、賽諾菲、羅氏及默沙東等在內(nèi)的眾多全球制藥巨頭都已加入到了siRNA 藥物的開發(fā)隊(duì)列中。     

       國(guó)內(nèi)的蘇州瑞博也是一家致力于開發(fā)RNA干擾技術(shù)的創(chuàng)新型藥物研發(fā)企業(yè)，今年1月，其自主研發(fā)的小核酸藥物RBD1016注射液的臨床申請(qǐng)獲得NMPA受理。另外還有關(guān)于急性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）、Ⅱ型糖尿病、前列腺癌的藥物已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。