當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月27日，Axsome Therapeutics公司宣布，其在研NMDA受體拮抗劑AXS-05在用于阿爾茨海默病（AD）患者的2/3期臨床試驗(yàn)ADVANCE-1中達(dá)到主要終點(diǎn)：與安慰劑相比，AD患者的躁動(dòng)癥狀迅速、顯著改善。
ADVANCE-1是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究，旨在評(píng)估AXS-05針對(duì)AD相關(guān)的躁動(dòng)患者的療效和安全性。該研究入組了366例確診可能患有AD并伴有臨床意義的躁動(dòng)患者，安排1:1:1隨機(jī)分組，接受AXS-05（右美沙芬/安非他酮，劑量從30 mg/105 mg每日1次增加到45 mg/105 mg每日2次），或安非他酮（劑量從105 mg每日1次增加到每日兩次），或安慰劑，持續(xù)5周。隨后根據(jù)獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)修改分組，患者以1:1的比例隨機(jī)接受AXS-05治療或安慰劑。主要終點(diǎn)是第5周Cohen-Mansfield躁動(dòng)問(wèn)卷（CMAI）總分較基線的變化。CMAI是一個(gè)由29項(xiàng)問(wèn)題組成的照顧者評(píng)定量表，用于評(píng)估癡呆患者與躁動(dòng)相關(guān)的行為頻率，包括過(guò)度的運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)攻擊和身體攻擊。
結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，AXS-05治療組患者的CMAI總分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低，達(dá)到主要終點(diǎn)。AXS-05組總分平均降低15.4分，安非他酮組為10.0分（p<0.001），安慰劑組為11.5分（p=0.010），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的平均值降低。與基線水平相比，AXS-05組患者躁動(dòng)的平均百分比降低了48%，安慰劑組為38%。同時(shí)，AXS-05在CMAI總分上也優(yōu)于安非他酮治療組（p<0.001）。
該試驗(yàn)還證明，AXS-05能迅速改善躁動(dòng)癥狀。從第2周開(kāi)始，使用AXS-05患者的CMAI總分改善就在數(shù)值上優(yōu)于安慰劑。AXS-05組平均降低了11.5分，安慰劑為8.7分（p=0.069）。在第3周，改善達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，AXS-05組降低了13.8分，安慰劑組為9.7分（p=0.007）。
研究中，AXS-05耐受性良好。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜睡（AXS-05組：8.2%，安非他酮組：4.1%，安慰劑組：3.2%），頭暈（分別為6.3%，10.2%，3.2%）和腹瀉（分別為4.4%，6.1%，4.4%）。在AXS-05、安非他酮和安慰劑組中，出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的比例分別為3.1%、8.2%和5.7%，因不良事件停藥的比率分別為1.3%、2.0%和1.3%。小型**狀態(tài)檢查顯示，沒(méi)有證據(jù)表明接受AXS-05治療的患者認(rèn)知能力下降。
AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是認(rèn)知能力下降，出現(xiàn)行為和心理癥狀包括躁動(dòng)。據(jù)報(bào)道，70%的AD患者會(huì)出現(xiàn)躁動(dòng)癥狀。目前美國(guó)還沒(méi)有批準(zhǔn)治療AD患者躁動(dòng)的療法。
AXS-05是一種創(chuàng)新口服NMDA受體拮抗劑，由右美沙芬和安非他酮組成。其中右美沙芬是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，同時(shí)也是谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑、sigma-1受體激動(dòng)劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑和小膠質(zhì)激活抑制劑。安非他酮是去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑、煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑，可增加右美沙芬的生物利用度。因此，該藥物對(duì)多個(gè)與AD認(rèn)知和行為異常有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。
目前，AXS-05正在被開(kāi)發(fā)用于治療AD躁動(dòng)、重度抑郁障礙（MDD）、難治性抑郁（TRD）、戒煙和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。此前，AXS-05已被美國(guó)FDA授予治療MDD的突破性療法稱號(hào)，以及治療AD躁動(dòng)和抗藥性抑郁癥的快速通道認(rèn)定。
內(nèi)華達(dá)大學(xué)拉斯維加斯分校腦科學(xué)教授、克利夫蘭盧魯沃腦健康中心名譽(yù)主任Jeffrey Cummings博士表示：“很高興看到ADVANCE-1試驗(yàn)的積極結(jié)果，這一試驗(yàn)藥物為減少AD的躁動(dòng)提供了明確的證據(jù)。臨床上，躁動(dòng)的顯著減少伴隨著用藥的良好安全性和耐受性。躁動(dòng)發(fā)生在大多數(shù)AD患者身上，對(duì)患者及其家人來(lái)說(shuō)非常痛苦，并且與更大的住院風(fēng)險(xiǎn)和加速發(fā)展為嚴(yán)重癡呆以及死亡有關(guān)。鑒于缺乏公認(rèn)的治療方法，且存在使用非標(biāo)簽治療帶來(lái)的安全性問(wèn)題以及不確定的療效，AXS-05的積極結(jié)果，代表著這一嚴(yán)重并發(fā)癥朝著迫切需要治療選擇邁出了有意義的一步。”
Axsome臨床發(fā)展和醫(yī)療事務(wù)高級(jí)副總裁Cedric O'Gorman博士認(rèn)為：“隨著ADVANCE-1試驗(yàn)的進(jìn)行，AXS-05已經(jīng)在AD躁動(dòng)癥、抑郁和戒煙試驗(yàn)中證明了其有效性。Axsome致力于為中樞神經(jīng)系統(tǒng)療法選擇不足的患者加速提供創(chuàng)新有效和安全的藥物，公司的晚期產(chǎn)品線包括了5種候選產(chǎn)品AXS-05、AXS-07、AXS-09、AXS-12和AXS-14，用于7種不同適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)。”
Axsome在研管線
來(lái)源：公司官網(wǎng)
Axsome首席執(zhí)行官Herriot Tabuteau醫(yī)學(xué)博士表示，期待與FDA討論這些數(shù)據(jù)，并將在今年第四季度提交AXS-05治療重度抑郁癥以及另一在研藥物AXS-07治療急性偏頭痛的新藥申請(qǐng)。
參考來(lái)源：
1、Axsome's Drug for Agitation in Alzheimer's Hits Primary Endpoints in Phase II/III Trial
2、Axsome Therapeutics Announces AXS-05 Achieves Primary Endpoint in the ADVANCE-1 Pivotal Phase 2/3 Trial in Alzheimer’s Disease Agitation
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