4月10日，替雷利珠單抗獲批新適應(yīng)癥，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。這是繼2019年12月獲批復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤之后，替雷利珠單抗在國內(nèi)成功獲批的第二個(gè)適應(yīng)癥。
1890年，德國生理學(xué)家埃米爾·馮·貝林（Emil von Behring）與日本微生物學(xué)家北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）站在試驗(yàn)臺(tái)前，十分困惑地看著實(shí)驗(yàn)結(jié)果。他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，在給小鼠注射了少量的破傷風(fēng)桿菌后，小鼠并沒有如期死亡，卻在血液中產(chǎn)生了一種對(duì)抗毒素的物質(zhì)，以中和體內(nèi)的破傷風(fēng)桿菌。他們?cè)陔S后的論文中寫到：“可以嘗試使用此辦法從已經(jīng)獲得破傷風(fēng)免疫力的動(dòng)物身上提取含有抗毒素的血清，注射給其他動(dòng)物以增強(qiáng)其對(duì)破傷風(fēng)的免疫力。”
而這種神奇的物質(zhì)即是抗體，可有效清除侵入體內(nèi)的微生物、寄生蟲等異物。
1. 單克隆抗體的發(fā)展歷程
抗體分為單克隆抗體和多克隆抗體。多克隆抗體可識(shí)別抗原上的多個(gè)表位；單克隆抗體僅能與抗原的一種特異性表位相結(jié)合。與多抗相比，單抗在雜交瘤制后，所有的批次都相同，對(duì)確保試驗(yàn)結(jié)果的一致性和標(biāo)準(zhǔn)化有較大幫助。
從單克隆抗體藥物的發(fā)展歷史來看，其經(jīng)歷了鼠源單抗、人鼠嵌合單抗、人源化單抗和全人源化單抗四個(gè)發(fā)展階段。
表1 單克隆抗體發(fā)展階段一覽表
數(shù)據(jù)來源：中銀證券
早期的鼠源單抗與人鼠嵌合單抗均含有鼠源性基因，會(huì)誘發(fā)人體明顯的免疫原性反應(yīng)，表現(xiàn)為鼠抗體被人體免疫系統(tǒng)識(shí)別為異源蛋白，進(jìn)而被快速清除，影響藥效。
人源化單抗與全人源化單抗中的氨基酸序列來自人類，因此不易引起人體的免疫圓形反應(yīng)，但需要運(yùn)用噬菌體展示技術(shù)或酵母展示技術(shù)，研發(fā)成本相對(duì)較高。目前，全球80%以上的單抗為人源化或全人源化單抗。
與傳統(tǒng)的小分子藥物相比，單抗屬于大分子藥物，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，靶點(diǎn)數(shù)量較少，目前發(fā)展較為成熟的靶點(diǎn)主要包括六個(gè)，分別是PD-(L)1、CD20、HER2、VEGF/VEGFR、EGFR及TNF-α，中銀證券通過凈現(xiàn)值法（NPV），認(rèn)為6大靶點(diǎn)的估值分別為，PD-(L)1:2632.43億元、CD20：249.35億元、HER2：195.23億元、VEGF：393.06億元、EGFR：364.74億元、TNF-α：1258.71億。從估值數(shù)據(jù)不難看出，PD-(L)1無疑是單抗賽道最具前景的靶點(diǎn)。
2. 風(fēng)口下的PD-（L）1
免疫檢查點(diǎn)是指免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抑制自身的蛋白小分子，這些“檢驗(yàn)點(diǎn)”在正常情況下會(huì)抑制T細(xì)胞的功能，同時(shí)在腫瘤組織中可能被腫瘤利用形成免疫逃逸。因此，通過阻斷負(fù)向免疫調(diào)節(jié)，使免疫細(xì)胞恢復(fù)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力則是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，常見的“檢驗(yàn)點(diǎn)”分子包括PD-（L）1與CTLA-4。
具體而言，PD-1和PD-L1是配體和受體的關(guān)系，PD-1主要表達(dá)于T細(xì)胞表面，PD-L1主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合后，會(huì)給腫瘤細(xì)胞提供一條免疫逃逸“通路”。單抗類藥物與靶點(diǎn)結(jié)合后，會(huì)形成空間位阻阻斷腫瘤細(xì)胞逃逸，進(jìn)而發(fā)揮抗癌的功能。
PD-(L)1在國內(nèi)的發(fā)展尤為迅速，自2018年6月納武利尤單抗（O藥）在國內(nèi)率先上市后，短短2年的時(shí)間內(nèi)，先后有8款免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市，包括4款國產(chǎn)PD-1，2款進(jìn)口PD-1和2款進(jìn)口的PD-L1。（附表1）
PD-(L)1在國內(nèi)市場的銷售大放異彩。2020年3月30日，信達(dá)生物發(fā)布2019年業(yè)績報(bào)告，信迪利單抗收入10.159億元，毛利率88.1%；君實(shí)生物表現(xiàn)亦十分亮眼，特瑞普利單抗為公司貢獻(xiàn)7.74億元收入；盡管恒瑞制藥并未明確披露卡瑞利珠單抗的銷售額，但業(yè)內(nèi)預(yù)估2019年的銷售額在10億元左右，而這僅僅是半年的成績。
隨著PD-(L)1市場的愈發(fā)火熱，在資本市場，有一句調(diào)侃，“資本投你的一個(gè)很重要的點(diǎn)就是，有沒有布局PD-(L)1”。2019年11月，信迪利單抗成功進(jìn)入醫(yī)保，價(jià)格由7838元/100mg下降至2843元/100mg，降幅達(dá)64%，大幅降低了腫瘤病人的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
2020年，隨著卡瑞利珠單抗獲批肝癌適應(yīng)癥，阿替利珠單抗（T藥）獲批上市，PD-(L)1在國內(nèi)發(fā)展勢頭愈發(fā)迅猛。尤其是隨著國家對(duì)抗癌藥品的重視，腫瘤藥醫(yī)保談判的持續(xù)推進(jìn)，PD-(L)1在國內(nèi)發(fā)展前景廣闊。
3. 警惕研發(fā)過剩
盡管PD-(L)1的發(fā)展方興未艾，但制藥企業(yè)仍需警惕研發(fā)扎堆。
有業(yè)內(nèi)人士透露，目前國內(nèi)有80余家制藥企業(yè)已涉足PD-1/PD-(L)1領(lǐng)域。研發(fā)同質(zhì)化日趨嚴(yán)重。研發(fā)同質(zhì)化主要會(huì)產(chǎn)生兩方面的惡果，一是大量的資源浪費(fèi)在重復(fù)的研發(fā)項(xiàng)目上；二是在資本的盲目追捧下，大量同質(zhì)化的藥物進(jìn)入市場，未來或出現(xiàn)價(jià)格戰(zhàn)下的優(yōu)勝劣汰。這些因素并不利于行業(yè)長期的良性發(fā)展。
同時(shí)，同質(zhì)化的研發(fā)能給企業(yè)帶來多少效益仍存在巨大謎團(tuán)。高水平新藥的低水平重復(fù)向來被認(rèn)為是一件風(fēng)險(xiǎn)巨大的行為，當(dāng)后進(jìn)入者的產(chǎn)品缺乏差異化優(yōu)勢時(shí)，其市場處境通常更為嚴(yán)峻。山東亨利藥業(yè)總裁黃振華認(rèn)為，在首創(chuàng)新藥的馬太效應(yīng)影響下，新藥研發(fā)的低水平重復(fù)很難贏得與首創(chuàng)新藥與首仿藥的競爭。
以TNF-α拮抗劑為例，2014年7月到2015年6月，其全球市場規(guī)模約為343億美元。銷售額排名前三位的艾伯維Humira、強(qiáng)生Remicade、安進(jìn)Enbrel瓜分了高達(dá)約77%的市場份額，這些企業(yè)同時(shí)也是該領(lǐng)域最先獲批的三家企業(yè)，而其余獲批的數(shù)家企業(yè)只能通過激烈競爭在僅剩的23%中謀求一席之地。
更值得警醒的是，藥品上市后的銷售依賴于強(qiáng)大的銷售團(tuán)隊(duì)。盡管信迪利單抗進(jìn)入醫(yī)保，且上市時(shí)間大幅早于卡瑞利珠單抗，但兩者2019年的銷售數(shù)據(jù)幾乎持平，這凸顯了恒瑞強(qiáng)勁的銷售實(shí)力。2020年，隨著卡瑞利珠單抗獲批新適應(yīng)癥，市場活動(dòng)的加速推進(jìn)，新玩家的空間究竟幾何，這的確是個(gè)值得長期追蹤的好話題。
附表1 國內(nèi)上市PD-1/PD-L1一覽
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