【新聞事件】：3月23 日，美國微生物學(xué)會期刊發(fā)表文章闡述了幾種治療新冠藥物的機(jī)理，其中包括大家熟知的氯喹/羥氯喹，瑞德西韋和抗體藥物。文末引用一篇武漢大學(xué)中南醫(yī)院科學(xué)家發(fā)表的文章，提到抗體藥物因其直接作用于新冠病毒，被文章作者寄予更多的希望。
【藥源解析】：新冠病毒屬于正義單鏈RNA 病毒 （positive-sense single-stranded RNA virus），通過其外膜上的S蛋白與主要位于人體呼吸道的ACE2受體結(jié)合進(jìn)入人體進(jìn)而產(chǎn)生炎癥。炎癥惡化會產(chǎn)生免疫系統(tǒng)的失控，引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴和急性呼吸窘迫綜合癥直到最后器官衰竭。受到基礎(chǔ)研究和全新藥物篩選的時(shí)間限制，這個(gè)基本公認(rèn)的機(jī)理短期內(nèi)會是新藥發(fā)現(xiàn)、主要是老藥新用的邏輯框架。氯喹/羥氯喹、瑞德西韋都是大家最近聽的最多的新冠治療藥物。雖然還沒有嚴(yán)格對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)出來證明這兩種藥的療效，臨床實(shí)踐中基本世界各國都在嘗試使用。
氯喹/羥氯喹是一種用于治療瘧疾的小分子藥物，美國總統(tǒng)川普于3月19推薦該藥，稱其可能對新冠病毒起到治療作用，隨后也引起輿論廣泛關(guān)注和討論。目前比較可信的機(jī)理是，病毒在進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)體后需要逃離細(xì)胞再感染其他細(xì)胞。這個(gè)逃離過程需要依賴于細(xì)胞內(nèi)體的酸化和與溶酶體的融合, 只能在低pH值下完成。氯喹屬于一類被稱為陽離子兩親藥物的藥劑CADs（cationic amphiphilic drugs）。CADs 在酸化的亞細(xì)胞區(qū)室（如：內(nèi)體、溶酶體和高爾基體）中會被捕獲而呈現(xiàn)高濃度。 這樣高濃度的CADs 能夠在這些細(xì)胞器內(nèi)增加其環(huán)境的pH值從而抑制酶功能，也就搗亂了病毒的計(jì)劃。
新冠治療的目標(biāo)之一是控制炎癥，幫助各器官正常運(yùn)行避免病情惡化。氯喹/羥氯喹也可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，但是其機(jī)理一直不明。德國科學(xué)家于2月發(fā)表于自然通訊的文章假說氯喹/羥氯喹可以減少疫系統(tǒng)發(fā)動的自噬功能，能夠干擾Toll樣受體的信息傳遞功能來減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而控制炎癥。另外，比利時(shí)科學(xué)家于2009年發(fā)表的文章稱，在動物試驗(yàn)中證明氯喹/羥氯喹可以干擾冠狀病毒表面受體的糖基化，從而阻止病毒和受體細(xì)胞的結(jié)合。法國的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，36名較輕癥患者中有20名（70%）患者服用羥氯喹（600mg/天），6天以后病毒檢測呈陰性。對比之下，只有12.5%的患者在沒有服用羥氯喹的條件下自動恢復(fù)成病毒檢測呈陰性，但這個(gè)試驗(yàn)存在諸多設(shè)計(jì)和執(zhí)行缺陷。同樣在中國的一個(gè)百人臨床試驗(yàn)中也顯示氯喹對減輕新冠患者的肺部炎癥有一定作用，可以減短病情持續(xù)的時(shí)間。這兩個(gè)臨床試驗(yàn)都因?yàn)槿藬?shù)不多，情況復(fù)雜，而且控制不夠嚴(yán)格，綜合起來還是難得出有說服力的結(jié)論。
吉利德的瑞德西韋則是一種核酸類似物小分子藥物，干擾病毒復(fù)制。目前認(rèn)為它可能具有抑制病毒合成依賴RNA聚合酶（RDRP）從而阻斷病毒的復(fù)制，也可能作為假底物編入病毒RNA。病毒復(fù)制干擾劑需要有效針對某種特定的病毒復(fù)制過程，其針對有效性目前并沒有數(shù)據(jù)驗(yàn)證。本周吉利德發(fā)布了一個(gè)無對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們在另外一篇文章中報(bào)道了此事，更多的臨床數(shù)據(jù)本月后可能會陸續(xù)出來。
抗體藥物則是大分子藥物，其機(jī)理是直接與病毒表面蛋白結(jié)合、所以特異性最高、干預(yù)最直接，多數(shù)患者能自愈可能主要依靠是這種機(jī)理。再生元的單抗藥物瞄準(zhǔn)病毒的表面突刺S蛋白，能把病毒的S蛋白作為抗原進(jìn)行有效識別并與其結(jié)合，從而阻斷病毒的S蛋白與人體ACE2受體結(jié)合達(dá)到治療目的。單抗目前主要在癌癥及各種慢性病治療中顯示優(yōu)勢，成功藥物比如艾伯維的治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的修美樂，基因泰克治療乳腺癌的赫賽汀還有再生元用開發(fā)的治療眼部黃斑變性的艾力雅都屬于單抗這個(gè)領(lǐng)域的藥物。相比小分子，單抗藥物機(jī)理相對清晰，對靶點(diǎn)的選擇性比小分子高，故特異性高。好的設(shè)計(jì)可以高效率擊中靶點(diǎn)，減少副作用。但是病毒變異是否會影響單抗藥物對病毒的中和能力現(xiàn)在還未知， ADE也是業(yè)界一直擔(dān)心的問題。
氯喹/羥氯喹和瑞德西韋作為小分子藥物在臨床進(jìn)程、價(jià)格和生產(chǎn)上有優(yōu)勢。氯喹/羥氯喹作為已經(jīng)批準(zhǔn)的成藥，臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展已經(jīng)比較深入，其藥物批準(zhǔn)除臨床數(shù)據(jù)外其它信息應(yīng)該已經(jīng)具備或者相對容易取得。如果證明療效，氯喹/羥氯喹可能將是最便宜可得的藥物。瑞德西韋也有一定的藥物開發(fā)積累，臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入三期。假如數(shù)據(jù)出來不錯，批準(zhǔn)應(yīng)該非常快。價(jià)格從小分子藥物規(guī)律來看不會是個(gè)大問題。單抗藥物的生產(chǎn)成本比小分子藥物要高很多，需要依賴生物制藥方法生成，耗時(shí)耗材耗過程。新冠單抗藥物相比前面兩種小分子屬于全新的項(xiàng)目，一切要從頭做起，目前只是在動物試驗(yàn)階段。就算馬上能開展臨床試驗(yàn)，也需要尊重臨床試驗(yàn)的時(shí)間表。另外單抗這個(gè)藥物本身開發(fā)的過程和其后期生產(chǎn)的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)都是增加成藥時(shí)間和藥物價(jià)格的砝碼。
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