2020年3月12日，ICER發(fā)表了一份關(guān)于鐮狀紅細胞貧血癥的報告，其中肯定了近幾年批準上市3款新藥的療效，包括Endari、Adakveo和Oxbryta，但ICER提到這3款新藥的價格偏高，特別是Adakveo和Oxbryta。本文簡要介紹了以上3款治療鐮狀紅細胞貧血癥新藥的療效和價格。
鐮狀紅細胞貧血癥（sickle cell disease，SCD）是由血紅蛋白β鏈中的基因突變引起的終身遺傳性血液疾病，會形成異常的鐮狀血紅蛋白（HbS）。僵硬的HbS不僅會導(dǎo)致溶血性貧血，最終造成多器官損傷和早期死亡，還會堵塞毛細血管和小血管，血管阻塞危象（vaso-occlusive crisis，VOC）是SCD患者的主要癥狀之一。SCD患者從孩童期便會受到不可預(yù)知和反復(fù)發(fā)作的嚴重疼痛或危機，常導(dǎo)致心理和身體殘疾。
多年來，SCD僅有一種治療性藥物--羥基脲（Hydroxyurea），這種化療藥物能降低VOC 50%的發(fā)生率，但會引起嚴重的毒副反應(yīng)，具有致癌風險，使用受到限制。SCD患者亟待新型治療藥物。自2017年到2019年，F(xiàn)DA先后批準了3款SCD新藥，分別為Endari、Adakveo和Oxbryta。
Endari
2017年7月7日，Emmaus開發(fā)的Endari（Pharmaceutical grade L-Glutamine，L-谷氨酰胺口服粉劑）獲得美國FDA的批準，作為處方口服療法用于減少5歲及以上SCD成人和兒童患者的急性并發(fā)癥。Endari是近20年來首個用于減少成人SCD急性并發(fā)癥的治療方法。Endari通過提高煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的氧化還原電位來減少對紅細胞的氧化損傷。
FDA批準Endari是基于一項包含230名SCD患者的III期研究，患者按2:1比例隨機接受Endari（n=152，0.3g/kg，每天兩次口服）或安慰劑（n=78）治療。治療48周后，試驗結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Endari組患者鐮狀細胞危象減少25%（p=0.005），住院率減少33%（p=0.005），累計住院天數(shù)減少41%（p=0.02）。
該III臨床研究中，Endari組最常見不良反應(yīng)（發(fā)生率高于10%）有便秘、惡心、頭痛、腹痛、嘔吐、肢端疼痛、背痛和胸痛。
Adakveo
2019年11月15日，Novartis潛在重磅療法Adakveo（crizanlizumab）獲得FDA批準上市，用于在16歲以上SCD患者中降低VOC的發(fā)生頻率。Adakveo原定的PDUFA日期為2020年1月15日，此次批準比預(yù)期提前了3個月。
Adakveo是一款靶向P選擇素（P-selectin）的單克隆抗體，通過阻斷P選擇素介導(dǎo)的多細胞粘附預(yù)防SCD患者的VOC發(fā)生。P選擇素是一種在血管內(nèi)皮細胞和血小板上發(fā)現(xiàn)的粘接分子，有助于細胞間的相互作用，從而造成多細胞粘連和聚集，進而阻塞血管。
SUSTAIN是一項隨機、安慰劑對照的II期臨床研究，旨在評估Adakveo聯(lián)用或不聯(lián)用羥基脲預(yù)防SCD患者經(jīng)歷VOC的療效和安全性。數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，Adakveo（5mg/kg）將VOC中位年發(fā)病率顯著降低了45.3%（1.63 vs 2.98，p=0.01），Adakveo組在治療期間沒有經(jīng)歷任何VOC的患者比例是安慰劑組的2倍以上（35.82% vs 16.92%，p=0.013），接受首次VOC治療的中位時間是安慰劑組的3倍（4.07個月 vs 1.38個月，p=0.001），中位年住院天數(shù)減少了42%（4.00 vs 6.87，p=0.45）。
SUSTAIN試驗中，Adakveo組患者最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥10%）包括背痛、惡心、發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度到中度（1級或2級）。
Oxbryta
2019年11月25日，Global Blood Therapeutics（GBT）宣布FDA批準其Oxbryta（voxelotor）上市，用于治療成人和12歲以上青少年患者的SCD，比PDUFA預(yù)定日期提前了3個月。
Voxelotor（GBT400）是一款每日口服一次的小分子SCD治療藥物，通過增加血紅蛋白對氧的親和力發(fā)揮效用，有潛力改善溶血性貧血和氧運輸，并有可能潛在地改變SCD的進程。
Voxelotor提前獲批是基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究HOPE的積極結(jié)果，該研究旨在評估2種劑量水平的voxelotor（1500mg和900mg，每日一次口服給藥）與安慰劑治療SCD的療效和安全性，主要終點為治療24周后血紅蛋白（Hb）含量提高 > 1 g/dL的患者比例和安全性數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)顯示，治療24周后，1500 mg、900 mg Voxelotor組Hb水平提高超過1 g/dL的患者比例分別為51.1% （p<0.001）和32.6% （p<0.001），顯著高于安慰劑組的6.5%，達到主要終點。此外，1500 mg Voxelotor組患者Hb水平從基線8.6 g/dL提高到9.8 g/dL，并且展現(xiàn)出顯著和持久的Hb水平改善。
ICER：售價太高了！
比較以上三款SCD新藥，Adakveo可以顯著減少SCD患者的疼痛危象，但卻不能減少患者住院時間或提高患者質(zhì)量生活時間；Oxbryta的優(yōu)勢在于可以提高患者血紅蛋白含量，但就減少住院時間或提高質(zhì)量生活時間的效果還未顯現(xiàn)出來，提高血紅蛋白含量的長期收益還不清楚；再有Endari，也可以減少患者的疼痛危象。
Adakveo、Oxbryta和Endari有一個共同點，那就是它們售價太高了！在ICER的定義中，一款藥物的成本-收益門檻（cost-effectiveness thresholds）為10-15萬美元每質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality-Adjusted Life Year，QALY）。ICER根據(jù)藥物的療效、患者健康狀況的改善，計算出以目前Adakveo售價需要降低84-87%才能達到QALY的成本-收益門檻，Oxbryta要降低90-93%，Endari要降低71-76%。
除了近年來批準上市的Adakveo、Oxbryta和Endari，還有很多處于臨床階段的SCD產(chǎn)品，如基因療法Zynteglo/Lentiglobin、泛選擇素抵制劑Rivipansel、基因編輯療法CTX001等，期待更多的創(chuàng)新療法進入市場。
參考來源：
1.Crizanlizumab, Voxelotor, and L-Glutamine for Sickle Cell Disease: Effectiveness and Value；
2.Results From the Randomized, Placebo-Controlled, Phase 3 Hemoglobin Oxygen Affinity Modulation to Inhibit HbS Polymerization (HOPE) Trial of Voxelotor in Adults and Adolescents With Sickle Cell Disease。
作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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