3月25日，默克宣布日本厚生勞動省（MHLW）批準(zhǔn)其口服MET抑制劑 TEPMETKO®* （Tepotinib）上市，用于治療攜帶MET基因第14號外顯子（METex14）跳躍、不可切除的、晚期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患者。TEPMETKO是日本第一個也是全球首個針對MET獲批的靶向藥。
肺癌是全球常見癌癥類型，NSCLC是很常見的肺癌種類，大約占肺癌患者總數(shù)的85%。MET是癌癥的驅(qū)動基因之一，在NSCLC中，帶有MET突變的病例約占總數(shù)的3-4%。這些患者一般年齡較大，預(yù)后往往較差，而且MET信號通路在驅(qū)動肺癌對其它靶向療法產(chǎn)生耐藥性方面也具有重要作用。
Tepmetko是德國默克開發(fā)的一種高選擇性口服MET抑制劑，在MET過度表達(dá)或擴增的NSCLC患者中顯示出抗腫瘤活性。除了在治療NSCLC患者的臨床試驗中得到應(yīng)用，Tepotinib也在II期臨床試驗中治療肝細(xì)胞癌患者。此前，它已獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。
Tepotinib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：PubChem）
這次批準(zhǔn)主要基于Tepmetko在名為VISION的II期臨床試驗中治療NSCLC患者的療效。
VISION研究是一項單臂，開放標(biāo)簽，多中心II期試驗。入組患者為Ⅲ期或Ⅳ期METex14突變的NSCLC患者， 所有患者每日接受一次Tepotinib，每次500mg。主要終點為獨立評審委員會（IRC）評估的客觀反應(yīng)率（ORR），次要終點為研究者評估的ORR，持續(xù)反應(yīng)時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、以及耐受性和安全性。
結(jié)果表明，在液體活檢（LBx）或組織活檢（TBx）檢測到MET基因存在第14號外顯子跳躍突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中， 不論患者之前接受過多少種療法治療，Tepotinib均可明顯改善患者的療效。
其中，對于經(jīng)過液體活檢確認(rèn)的患者，IRC評估的ORR為50.0%，研究者評估的ORR為55.3%。而對于通過組織活檢確認(rèn)的患者，ORR分別為45.1%和54.9%。mDOR方面，對于液體活檢和組織活檢確認(rèn)的患者，IRC評估結(jié)果分別是12.4個月和15.7個月，而研究者評估的結(jié)果分別是17.1個月和14.3個月。
液體活檢陽性的兩組患者（IRC評估 vs. 研究者評估）的PFS為9.5個月 vs. 9.5個月；組織活檢陽性的兩組患者的PFS為10.8個月 vs. 12.2個月。此外，Tepotinib安全性良好，常見的不良事件為周圍性水腫、惡心、腹瀉、乏力等。
在Tepotinib獲批前， 只有克唑替尼和卡博替尼這兩款Met相關(guān)藥物獲批上市，克唑替尼獲得NCCN指南推薦用于MET 14外顯子跳躍或高拷貝數(shù)擴增的NSCLC，但他們并非真正意義上MET的抑制劑。而Tepotinib真正做到了靶向MET。為MET 14外顯子跳躍的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者提供了新的治療選擇。
Tepotinib獲批的另一重大意義
在治療EGFR19、21號外顯子突變的肺癌患者中，當(dāng)一代藥物耐藥后，50%的患者會產(chǎn)生T790M繼發(fā)突變，可以繼續(xù)服用第三代EGFR靶向藥物進(jìn)行治療，依然可以長期有效。但在這個過程中，存在一個非常棘手的情況：50%的患者產(chǎn)生了T790M繼發(fā)突變，剩下50%的患者卻產(chǎn)生了五花八門的繼發(fā)突變，我們尚沒有很好的辦法來治療這些產(chǎn)生了其他繼發(fā)突變的患者。
而在所有的繼發(fā)突變中，MET突變占據(jù)了非常重要的地位，約10%的患者會產(chǎn)生MET繼發(fā)突變。對于這部分患者來說，Tepotinib成了一劑治療他們的良藥。
也就是說，除了治療存在原發(fā)MET突變的肺癌患者以外，Tepotinib還有一個重要的意義是治療EGFR耐藥后產(chǎn)生繼發(fā)突變的部分患者。從這個意義來說，Tepotinib堪稱另一個劃時代的重要藥物。這也是Tepotinib獲批的另一個重大意義。
國內(nèi)在研MET抑制劑
我國研發(fā)的MET抑制劑包括和黃醫(yī)藥的沃利替尼、海和生物的谷美替尼、浦潤奧生物的伯瑞替尼、貝達(dá)藥業(yè)引進(jìn)的EGFR/c-MET雙抗MCLA-129、江蘇豪森的HS-10241、恒瑞醫(yī)藥的c-MET ADC以及復(fù)宏漢霖的c-MET單抗HLX55等。隨著相關(guān)研究結(jié)果的公布，未來將給NSCLC患者提供更多的治療選擇。
參考文獻(xiàn)：
1. TEPMETKO(Tepotinib) Approved in Japan for Advanced NSCLC with METex14 Skipping Alterations, Retrieved March 25, 2020, from https://www.merckgroup.com/en/news/tepotinib-25-03-2020.html.
2. Paik P, et al. A phase II trial of tepotinib in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET alterations: The VISION study. Ann Oncol. 2019 Apr;30 Suppl 2:ii66.
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