2020年3月20日，澤璟生物發(fā)布公告，其自主研發(fā)的 1 類新藥甲苯磺酸多納非尼片已向國(guó)家藥監(jiān)局遞交了新藥上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥為不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌。本次新藥上市申請(qǐng)主要是基于多納非尼片在與索拉菲尼頭對(duì)頭比較，一線治療晚期肝細(xì)胞癌的II/III期ZGDH3臨床研究中取得的積極結(jié)果。
ZGDH3是多納非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的開放，隨機(jī)，平行對(duì)照，多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。主要研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間(OS)。次要研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）、客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）、安全性等。該臨床試驗(yàn)共納入668例既往未接受過全身化療和/或分子靶向治療的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者，按照1:1的比例隨機(jī)分成多納非尼組（200mg/BiD.）和索拉菲尼組（400mg/BiD.），直至疾病進(jìn)展或不能耐受。
研究數(shù)據(jù)顯示，晚期肝癌患者一線接受多納非尼OS與索拉非尼相比明顯延長(zhǎng)，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，達(dá)到主要研究終點(diǎn)。相較之下，侖伐替尼一線獲批時(shí)，在主要終點(diǎn)OS方面僅表現(xiàn)出與索拉非尼的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著非劣效性。
在安全性方面，多納非尼導(dǎo)致的嚴(yán)重毒副作用（≥3級(jí)）發(fā)生率較低、在與藥物相關(guān)的導(dǎo)致停藥或減量的不良事件發(fā)生率方面顯示出更優(yōu)的安全性結(jié)果。
該試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)(PFS，ORR,DCR等)預(yù)計(jì)將在2020年臨床腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)時(shí)公布，我們期待多納非尼取得更多積極成果。
2020年3月3日，多納非尼片聯(lián)合君實(shí)生物的特瑞普利單抗（拓益）治療晚期膽管癌患者的安全性和有效性I/II期臨床研究成功獲批臨床。除此之外，多納非尼在晚期結(jié)直腸癌和碘難治性分化型甲狀腺癌也開展了III期臨床試驗(yàn)，未來可能會(huì)有更多的適應(yīng)癥獲批。
表注：澤璟氘代藥物研發(fā)管線，化合物氘代位置未確定
氘代藥物合成方法總結(jié)
氘代藥物中氘（D）原子的引入方法大體可分為兩類，分別為化學(xué)合成法（chemical synthesis）以及氫氘交換法 (hydrogen isotope exchange, HIE)?；瘜W(xué)合成法的優(yōu)勢(shì)在于能夠選擇性氘代指定的位置，但是也具有合成步驟較長(zhǎng)，收率低，氘代試劑昂貴，氘代位點(diǎn)需提前官能團(tuán)化等缺點(diǎn)。常用氘源包括D2, D2O, CD3I, CD3OD, CD3CD2OD, CD6, D4LiAl等。相比于化學(xué)合成法，氫氘交換法通常可以一步得到氘代產(chǎn)物，底物無需提前官能團(tuán)化處理，但氘代位點(diǎn)選擇性差，需要過量的氘代試劑，氘代率低。常用氘源包括D2O, alcohol-d, acid-d等等。對(duì)于不同的氘代化合物，可以根據(jù)需要氘代的位置靈活選擇不同的氘代方法，以滿足高效合成氘代化合物的目的。
化學(xué)合成法 (chemical synthesis)
① 氘代烷基化及芳基化試劑
常用氘代烷基化試劑包括CD3I, CD3CD2I, CD3OD等等，通過基礎(chǔ)的化學(xué)反應(yīng)，將氘源引入化合物結(jié)構(gòu)之中。例如多納非尼的合成（CN 102190616A），通過氘代甲胺的酰胺縮合反應(yīng)，引入氘原子。
② 還原性氘代試劑對(duì)不飽和鍵的還原反應(yīng)
當(dāng)藥物的合成路線中含有還原反應(yīng)，可使用還原性氘代試劑，如D2, LiAlD4, NaBD4等等，從而得到氘原子加成到不飽和鍵上的產(chǎn)物。如氘代萊克多巴胺的合成（J Label Compd Radiopharm, 2015, 58, 479-482）。
③ 去官能團(tuán)化氘代反應(yīng)
硼基，鹵素等官能團(tuán)在催化劑的存在下，能夠被氘原子所取代，得到特定位置氘代的化合物。例如，Philippe Renaud教授研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種以D2O作為氘來源的氘代新方法，反應(yīng)由Et3B/O2引發(fā)產(chǎn)生自由基，以十二烷基硫醇作為氘原子轉(zhuǎn)移催化劑前體，通過自由基途徑實(shí)現(xiàn)了溫和條件下碘代烷烴的氘代(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 155-158)。
氫氘交換法 (hydrogen isotope exchange, HIE)
① 酸堿催化的氫氘交換反應(yīng)
羰基鄰位C-H 鍵或炔烴的氫酸性比較強(qiáng)，在堿的作用下可與氘源發(fā)生氫氘交換反應(yīng)。例如，Concert公司創(chuàng)新藥CTP-499的合成。利用己酮可可堿為起始原料，在碳酸鉀作用下與氘代水發(fā)生氫氘交換反應(yīng)，經(jīng)過后續(xù)的脫氘和還原反應(yīng)，合成具有抗炎、抗氧化和抗纖維化等多種藥理活性的糖尿病腎病治療藥CTP-499 (WO 2013159006A1)。
② 銥催化的氫氘交換反應(yīng)
銥是氫氘交換反應(yīng)中常用的貴金屬催化劑，能夠通過定位基團(tuán)如磺酰胺，苯 乙 酸 酯等對(duì)一些位置進(jìn)行選擇性氘代。2017年，美國(guó)普林斯頓大學(xué)的David MacMillan團(tuán)隊(duì)以Ir(III)作為催化劑，通過光引發(fā)的氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）策略高效地完成了三級(jí)胺氨基α位C(sp3)-H鍵的選擇性氘/氚代。僅需使用廉價(jià)易得的D2O或T2O作為氫同位素來源便可實(shí)現(xiàn)以上過程(Science, 2017, 358, 1182-1187)。
③ 鐵催化的氫氘交換反應(yīng)
2016年，普林斯頓大學(xué)Paul J. Chirik教授與默克（Merck）合作，報(bào)道了一種鐵催化的藥物分子的氘標(biāo)記方法（Nature, 2016, 529, 195-199）。該反應(yīng)使用廉價(jià)金屬鐵作為催化劑，在氘氣的存在下，通過氫同位素交換用氘替換藥物分子芳香基團(tuán)上的氫，進(jìn)行直接的氘標(biāo)記，僅需一步反應(yīng)。該反應(yīng)氘代位點(diǎn)與銥金屬催化劑氘代位點(diǎn)互補(bǔ)，為藥物化學(xué)家合成氘代化合物提供了有力工具。
結(jié)語
氘代藥物研發(fā)并非易事,只有立足于顯著改善原研藥的臨床缺限，并且擁有先進(jìn)的氘代物合成技術(shù)平臺(tái)，才能夠開展工作。目前，處于國(guó)內(nèi)氘代藥物研發(fā)領(lǐng)域地位的公司有蘇州澤璟、正大天晴和成都海創(chuàng)等等，它們都已獲得臨床批件并開始臨床研究,還有多個(gè)氘代藥處于臨床前研究階段。氘代化藥物設(shè)計(jì)策略正逐步被廣泛接受,越來越多的制藥公司認(rèn)識(shí)到它的好處,如減少藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)時(shí)間、降低風(fēng)險(xiǎn)和成本等。氘代化策略為發(fā)現(xiàn)新藥開辟了一條捷徑，但是也要認(rèn)識(shí)到，僅僅以突破其原研藥專利的這一點(diǎn)研發(fā)氘代藥可能難以獲益?？傮w上來看，國(guó)內(nèi)有關(guān)氘代藥研發(fā)起步較晩，氘代物合成技術(shù)落后,大部分氘代試劑依靠進(jìn)口，價(jià)格昂貴。未來，我國(guó)氘代藥物研發(fā)技術(shù)仍有巨大的提升空間。
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