頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》的最新一期上，刊登了一項有關(guān)“淀粉樣蛋白”的研究。美國Stowers研究所（Stowers Institute for Medical Research）的科學(xué)家與合作者首次以原子分辨率描述了大腦神經(jīng)細(xì)胞中一種淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)，讓我們對這類常與神經(jīng)疾病聯(lián)系在一起的蛋白有了新的認(rèn)識。
通常說到淀粉樣蛋白，大家通常會想到各種神經(jīng)退變有關(guān)的疾病，比如阿爾茨海默病，還有帕金森病、亨廷頓病和克雅病等。所謂的“淀粉樣”，指的是原本可溶的蛋白異常地形成穩(wěn)定的、不可溶的沉積物，破壞神經(jīng)組織。
“過去我們認(rèn)為，淀粉樣蛋白的產(chǎn)生通常是由于某種原因蛋白質(zhì)變性或錯誤折疊，是一種不受控制的隨機(jī)過程。”Kausik Si教授說。
然而，Kausik Si教授認(rèn)為，對淀粉樣蛋白的主流認(rèn)識可能存在誤解。Kausik Si教授師從神經(jīng)生物學(xué)家、因記憶研究榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的Eric Kandel教授。在2003年，他們研究加利福尼亞海兔（Aplysia californica）——記憶研究的經(jīng)典模式生物時，有了驚人的發(fā)現(xiàn)。
在神經(jīng)系統(tǒng)相對簡單的海兔中，竟存在有生理功能的淀粉樣蛋白。這種名為CPEB的蛋白與RNA結(jié)合，調(diào)控RNA翻譯為蛋白質(zhì)的過程，當(dāng)它們聚合形成的淀粉樣蛋白時，幫助海兔維持長期記憶。
后續(xù)在果蠅、小鼠等神經(jīng)系統(tǒng)更復(fù)雜的動物中，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種蛋白（在果蠅中的版本稱為Orb2）也會發(fā)生自我聚合。
具體來說，CPEB/Orb2在腦中有兩種結(jié)構(gòu)形態(tài)，分別執(zhí)行不同的功能，對于形成持久的記憶非常重要。主要形態(tài)是可溶的單體，在神經(jīng)連接處（也就是突觸）抑制翻譯過程；而當(dāng)記憶形成時，這些單體會自我組裝成有生物化學(xué)活性的淀粉樣蛋白，促進(jìn)突觸的蛋白質(zhì)翻譯。
基于這些發(fā)現(xiàn)，Kausik Si教授認(rèn)為，淀粉樣蛋白并不只是病理性的“壞”蛋白，而是“可以在特定時間、特定細(xì)胞中以特定形式形成”。不過，盡管他們猜測淀粉樣蛋白的狀態(tài)對于Orb2來說可能很重要，但在動物的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，“好”的淀粉樣蛋白是否真正存在，需要“眼見為實(shí)”。在此次研究中，科學(xué)家們決定一看究竟。
為看清具有生化活性的蛋白結(jié)構(gòu)，研究人員沒有像通常那樣從細(xì)菌中提取重組表達(dá)的蛋白，而是從天然的來源得到內(nèi)源性蛋白。“原始環(huán)境，也就是神經(jīng)系統(tǒng)，對于保持蛋白質(zhì)的活性構(gòu)象非常重要。”第一作者Ruben Hervas博士介紹。為此，他們從大約300萬只果蠅的大腦中分離并純化出足夠的Orb蛋白。
艱巨的工作獲得了回報！從純化的蛋白樣本中，他們確認(rèn)Orb2能以單體、低聚體以及淀粉樣細(xì)絲形式存在，并且驗證不同形式對蛋白翻譯起著抑制或激活的不同作用。
利用冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)，研究人員解開了內(nèi)源性O(shè)rb2的結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.6埃。高分辨率的蛋白結(jié)構(gòu)讓我們看到，內(nèi)源性O(shè)rb2形成了約75納米長的三重螺旋對稱淀粉樣蛋白絲，31個氨基酸組成的原纖維核心以親水性界面相互交叉堆積。而這一點(diǎn)與致病淀粉樣蛋白的疏水性核心存在明顯差別。
通常淀粉樣蛋白與記憶喪失有關(guān)，而這種神經(jīng)元蛋白的淀粉樣蛋白幫助記憶形成，研究者猜測，或許就與這種結(jié)構(gòu)特性有關(guān)。該研究在結(jié)論部分指出，“Orb2的親水性核心表明，一些神經(jīng)元淀粉樣蛋白可以作為穩(wěn)定、可調(diào)節(jié)的記憶底物”。
接下來，研究人員打算確認(rèn)，在人腦中是否同樣有這種具備正常功能的淀粉樣蛋白，以及它們對記憶的形成究竟起什么作用。或許我們對淀粉樣蛋白“損害神經(jīng)”的老觀念會改變，也會對記憶如何形成有新的認(rèn)識。
參考資料
[1] Ruben Hervas et al., (2020) Cryo-EM structure of a neuronal functional amyloid implicated in memory persistence in Drosophila. Science. DOI: 10.1126/science.aba3526
[2] How the historically misunderstood amyloid helps to store memories. Retrieved Mar. 16, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-03-historically-misunderstood-amyloid-memories.html
原標(biāo)題：一直被誤解……最新《科學(xué)》看清“致病”蛋白如何幫助記憶
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