近幾年創(chuàng)新藥風(fēng)光無限，不論是國產(chǎn)PD-1抗體的國內(nèi)成功上市，還是BTK抑制劑澤布替尼在美國的獲批，收獲了一批一批的流量和贊許。然而創(chuàng)新藥研發(fā)資金投入量大、耗時長、風(fēng)險高，同時還面臨未來市場推廣失敗的風(fēng)險。話題轉(zhuǎn)向仿制藥，更是一片熱議。一致性評價、兩票制、4+7集采則讓仿制藥價格大幅下跌，仿制藥企業(yè)回歸制造業(yè)公司屬性的趨勢已經(jīng)勢不可擋。

       藥企新的增長點在哪？ 可以接受的成本投入和相對可控的研發(fā)風(fēng)險項目以及高商業(yè)價值項目在哪？ 505(b)(2)項目提 供了一條新的思路。 美國國會1984年通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment)，修訂后的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》505部分為改良新藥注冊申請?zhí)峁┝巳龡l渠道，具體類別與獲批大概形勢如下圖1。

       圖1.505(b)(2)獲批總體形勢圖

       大多數(shù)NCE或NME采用505(b)(1)申請路徑，通過505(b)(2)渠道進(jìn)行注冊申請的主要是增加適應(yīng)癥以及已獲批適應(yīng)癥的改良。在505(b)(2)藥物的發(fā)展歷史上，阿瑞匹坦納米晶、亮丙瑞林長效注射微球、依達(dá)拉奉治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等開發(fā)實例無不閃耀著醫(yī)藥人智慧的光芒。從近10年化藥505(b)(1)和505(b)(2)的獲批數(shù)目趨勢圖，505(b)(2)大有甩開505(b)(1)的傾向。在這些通過505(b)(2)路徑獲批的藥物中，利培酮的上市后改良過程極好的詮釋了藥物505b(2)路徑實現(xiàn)商業(yè)成功的立項依據(jù)與思路。這對于國內(nèi)目前2類新藥立項申報是一個非常好的參考對象。

       圖2.近10年505(1)和(2)NDA獲批數(shù)目走勢圖

       一、利培酮改良第一春

       利培酮由楊森（強(qiáng)生的子公司）研發(fā)并于1993年12月29日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市銷售，商品名為Risperidal?。通過口服片劑用于治療**分裂癥和短期治療雙相障礙的急性躁狂發(fā)作和混合發(fā)作。

       在藥物臨床治療老年期**分裂癥的過程中發(fā)現(xiàn)，抗**病藥的傳統(tǒng)片劑及膠囊造成患者對藥物依從性較差，口服液有如下優(yōu)勢，如圖3所示。據(jù)統(tǒng)計，有50%的患者對處方制劑感到不滿意；有30%的患者感片劑和膠囊難于吞咽或有吞咽困難，特別是老年人和兒童[1]。**疾病患者，尤其是急性發(fā)作者服用普通片劑十分困難，口服液可以更方便的應(yīng)用于暗服藥，可以減少患者護(hù)理工作的負(fù)擔(dān)[2]。1996年6月10日強(qiáng)生利培酮口服液成功獲批上市。

       圖3.**分裂癥患者口服液優(yōu)勢總結(jié)圖

       二、利培酮改良第二春

       2003年4月2日，利培酮口崩片獲得FDA批準(zhǔn)上市。提交此NDA的依據(jù)基于口崩片能提高對于治療抗拒（例如吐藥）或者口服吞咽困難的患者的依從性。強(qiáng)生公司進(jìn)行了臨床味覺、安全性、生物利用度、生物等效性研究，未進(jìn)行新的臨床有效性研究[3]。

       圖4.**分裂患者口崩片優(yōu)勢總結(jié)圖

       三、利培酮改良第三春

       雖然抗**病藥物的廣泛應(yīng)用取得了良好的療效，但是**分裂癥復(fù)發(fā)長期困擾著臨床醫(yī)生及患者，復(fù)發(fā)的一大主要因素是因為藥物依從性差。研究表明治療依從性好、較長期服用維持量藥物對控制病情、減少復(fù)發(fā)有積極意義。實際生活中，患者**癥狀緩解后，患者及家屬可能會認(rèn)為已經(jīng)痊愈，便自行減藥、停藥?；颊哌€可能因為不良發(fā)應(yīng)而拒絕服藥或者自知力未完全回復(fù)又無人監(jiān)督看管而斷藥[4][5]。

       2003年4月2日強(qiáng)生公司利培酮微球肌肉注射劑獲批上市，推薦劑量為25 mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的劑量，例如37.5 mg或50 mg。

       提交的申報文件中臨床前研究只有動物毒理學(xué)研究，其中包括了微球空白對照組。文件中還主要包括了微球制劑單劑量和多劑量藥代動力學(xué)研究、微球制劑與片劑的生物等效性研究、**分裂患者體內(nèi)藥代動力學(xué)研究、劑量摸索、安全性和有效性研究。試驗結(jié)果表明了利培酮微球制劑療效確切，不良反應(yīng)與口服片劑相似。強(qiáng)生在開發(fā)利培酮注射微球的同時，同時為產(chǎn)品申請了專利進(jìn)行保護(hù)。主要相關(guān)專利如下表1。

利培酮注射微球近15年銷售額如下圖5所示。

       圖5.Risperdal consta近15年銷售額 [6]

       利培酮注射微球銷售額逐年遞增，2011年達(dá)到銷售峰值15.8億美元，之后雖然逐年下降但下降趨勢緩慢，總結(jié)Risperdal consta的優(yōu)勢如下：

       圖6.利培酮注射微球優(yōu)勢總結(jié)圖

       四、利培酮改良第四春

       在利培酮開發(fā)的過程中，發(fā)現(xiàn)利培酮的體內(nèi)代謝物9-羥利培酮也具有一定的藥理活性，強(qiáng)生在利培酮上市后開始了9-羥利培酮開發(fā)工作，最終2006年12月19日帕利哌酮獲得FDA批準(zhǔn)上市主要用于**分裂癥急性期的治療。

       若帕利哌酮是普通片劑上市可能會引起關(guān)注但不太可能成為明星，但OROS技術(shù)的加持讓帕利哌酮星光奪目，巨星的潛質(zhì)展露無遺。帕利哌酮緩釋片的劑型原理圖如下圖7。

       圖7.利培酮緩釋遞送系統(tǒng)示意圖 [7]

       片劑一共三層，第一層和第二層兩個藥物層由不同的藥物濃度組成(第一藥物層包含較低的藥物濃度)，這提供了實現(xiàn)藥物逐漸上升釋放所需的濃度梯度。第一層為藥物快速釋放層，避免了開始服用利培酮為了測試耐受性進(jìn)行劑量滴定的過程，同時縮短起效時間，快速起效。服用片劑后，消化道中的水迅速侵蝕片衣，并通過半透膜吸收。半透膜通過滲透輔料確定的滲透活性梯度控制水分進(jìn)入核心的速率。當(dāng)藥物層變得水合時，形成帕利培酮的膠狀懸浮液。然后水進(jìn)入含有親水性聚合物的推進(jìn)層，聚合物水合并膨脹。這種體積膨脹“推動”藥物懸浮液通過出口進(jìn)入消化道。藥物遞送速率與膜的透水率和端口的藥物濃度成正比與局部環(huán)境條件(pH，攪拌)無關(guān)。帕利培酮緩釋制劑受控的釋放速率造成吸收速率較慢，這導(dǎo)致血漿濃度逐漸上升，觀察到的最大血漿濃度出現(xiàn)在第一次給藥日給藥后的24小時。在隨后的治療日，ER制劑提供了最小的血漿濃度波動。人體血藥濃度圖如下圖8所示。

       圖8.帕利哌酮片單劑量平均血藥濃度-時間曲線[7]

       帕利哌酮緩釋片的優(yōu)勢用下圖9總結(jié)。

       圖9.帕利哌酮緩釋片優(yōu)勢總結(jié)圖

       如果對于帕利哌酮的開發(fā)到此為此，也無可厚非，畢竟帕利哌酮緩釋片已經(jīng)光芒四射，但強(qiáng)生并未滿足，其與EDT公司合作，利用納米晶體技術(shù)開發(fā)了棕櫚酸帕利哌酮注射劑，將利培酮的改良之路推向了一個新的高峰。2009年7月31日，棕櫚酸帕利哌酮注射液獲得FDA批準(zhǔn)上市。初始劑量后，維持劑量每月一次。僅僅過去6年，2015年5月18日棕櫚酸帕利哌酮3個月藥物治療間隔劑型成功獲批上市，堪稱利培酮改良之路的巔峰之作。

       Invega Trinza（3個月劑型）的血藥濃度曲線如下圖10，由于兩種產(chǎn)品(INVEGATRINZA ? 和INVEGA SUSTENNA ? )之間的中位藥代動力學(xué)曲線不同，在直接比較它們的藥代動力學(xué)特性時應(yīng)謹(jǐn)慎 [8] 。

       圖10.棕櫚酸帕利哌酮血藥濃度圖

       在關(guān)鍵試驗(PSY-3012)的雙盲階段，PP3M在延緩已經(jīng)經(jīng)過29周OpenLabel治療期間獲得滿意癥狀控制的受試者**分裂癥癥狀的復(fù)發(fā)方面優(yōu)于安慰劑?；诘?2次復(fù)發(fā)事件后進(jìn)行的預(yù)先計劃的中期分析，兩個治療組在**分裂癥癥狀復(fù)發(fā)的時間上有統(tǒng)計學(xué)意義的差異，有利于PP3M。安慰劑組(23%)中經(jīng)歷復(fù)發(fā)事件的受試者是PP3M組(7%)的三倍。因此，試驗按照統(tǒng)計分析計劃中預(yù)先規(guī)定的提前終止。此外，PP3M的安全性似乎與帕利培酮棕櫚酸酯(PP1M)1個月INVEGA SUSTENNA的安全性基本一致。具體結(jié)果如下圖11所示。

       圖11.棕櫚酸帕利哌酮注射液（3個月）中期分析結(jié)果圖[9]

       棕櫚酸帕利哌酮1月和3月間隔周期注射劑銷售額如下圖12所示 [10] 。

       圖12.Invega Trinza和Invega Sustenna銷售趨勢圖

       棕櫚酸帕利哌酮注射劑優(yōu)勢總結(jié)圖如下圖13所示。

       圖13.棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑優(yōu)勢總結(jié)圖

       五、利培酮改良第五春

       棕櫚酸帕利哌酮長效注射劑的風(fēng)頭正盛，利培酮的改良之路似乎圓滿落幕，但I(xiàn)ndivior Inc并不滿足于此，它想為**病患者帶來新的選擇，它的開發(fā)重點重新落在了利培酮本身，強(qiáng)生利培酮注射微球2周注射一次，它采用緩控釋技術(shù)獲得了更大的突破。2018年7月27日，利培酮一個月注射一次的長效皮下注射劑獲批上市。

       Indivior Inc利培酮長效注射劑（Perseris Kit）使用無菌雙注射器混合系統(tǒng)提供。一個注射器預(yù)先填充液體輸送系統(tǒng)，該液體輸送系統(tǒng)由可生物降解的DL-丙交酯-乙交酯共聚物(丙交酯與乙交酯的摩爾比為80：20)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中，N-甲基-2-吡咯烷酮是一種水溶性、生物相容性溶劑；該輸送系統(tǒng)也稱為ATRIGEL輸送系統(tǒng)。第二注射器預(yù)先填充利培酮粉。一旦通過混合2個注射器的內(nèi)容物制備了利培酮注射劑，它就被注射到腹部的皮下。利培酮在聚合物溶液中溶解和懸浮。注射后，輸送系統(tǒng)與體液接觸后固化，所產(chǎn)生的可生物降解植入物在延長的一段時間內(nèi)以受控的方式釋放利培酮。這與微球型利培酮LAI系統(tǒng)形成對比，后者使用靜態(tài)流動方法將利培酮整合到D，L-丙交酯-乙交酯共聚物基質(zhì)中，在14天內(nèi)降解(通過每月兩次注射) [11][12] 。

       注射后，與體液接觸時形成SQ庫。存在兩個吸收峰，第一個吸收峰出現(xiàn)在注射后4-6小時，這是由于在SQ庫凝固時利培酮的初始釋放。由于從SQ倉庫緩慢釋放，第二個峰值出現(xiàn)在注射后10至14天。兩個峰值具有相似的幅度。整合的人群藥代動力學(xué)模型顯示，體重指數(shù)(BMI)較小的患者具有較高的初始峰值，但BMI對第二峰值沒有影響。利培酮的活性代謝物9HR也有兩個吸收峰：第一個峰出現(xiàn)在注射后4-48小時，第二個峰出現(xiàn)在注射后7-11天 [13][14] 。

       Perseris Kit的優(yōu)勢可以用下圖14來總結(jié)。

       圖14.Perseris Kit長效注射劑優(yōu)勢總結(jié)圖

       六、 利培酮改良第六春

       Emily A Carlson[15]等研究結(jié)果表明，17β-羥基類固醇脫氫酶型（HSD10）的過表達(dá)加速了嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長，增強(qiáng)了細(xì)胞的呼吸，并增加了細(xì)胞對細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的抵抗力。這表明阻斷HSD10可以阻止和/或防止癌癥的生長，從而為癌癥患者提供了一個有希望的新靶點作為一種篩查或治療選擇。

       Suzanne J Dilly [16] 等酶抑制研究結(jié)合計算模型表明，在研究的抗**病藥和相關(guān)藥物中，利培酮是體外最好的全長人17β-羥基類固醇脫氫酶型抑制劑，預(yù)測結(jié)合模型如下圖15，左圖利培酮(青色)、RM-532-46(綠色)和NAD輔助因子(橙色)的覆蓋，模擬HSD10的活性位點(PDB-ID：1U7T)，當(dāng)沒有NAD輔助因子存在時，預(yù)測利培酮結(jié)合效果最好，這意味著是一種競爭性結(jié)合模式。利培酮與瘤胃酸的配方創(chuàng)造了一種新藥VAL401。VAL401在體外降低PC3前列腺癌細(xì)胞的活性，并延長體內(nèi)PC3前列腺癌異種移植小鼠的壽命。VAL401有望作為前列腺癌和其他腺癌的藥物進(jìn)行臨床試驗。

     利培酮的又一個春天來了，目前VAL401已經(jīng)完成了針對非小細(xì)胞肺癌的二期臨床試驗，最新公布的VAL401藥代動力學(xué)顯示與從常規(guī)配方的利培酮發(fā)表的數(shù)據(jù)中獲得的相應(yīng)參數(shù)相比，VAL401體內(nèi)的生物學(xué)過程發(fā)生了改變。獲得的絕對值為VAL401作為癌癥治療的未來研究提供了支持，因為Cmax顯示了足夠的暴露以達(dá)到臨床前抗癌試驗期間觀察到的濃度，活性部分的總體暴露支持在未來的臨床試驗中使用來自常規(guī)利培酮的安全性和耐受性數(shù)據(jù) [17] 。

       他山之石 可以攻玉

       利培酮的505(b)(2)改良之路從1993年末開始至今已有26年，改良的步伐從未停止，全新的分子結(jié)構(gòu)固然吸睛無數(shù)，但老藥改良未嘗不是一個好的選擇。總結(jié)利培酮的改良開發(fā)成功經(jīng)驗，不難看出合理選擇藥物品種和圍繞品種選擇合理立項開發(fā)方向的重要性。產(chǎn)品的成功與技術(shù)的可行性、知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)、商業(yè)價值的預(yù)測、改良相關(guān)法規(guī)的深刻理解有著密切的關(guān)系。國內(nèi)2類新藥注冊分類與505(b)(2)分類有著很大的相似性，利培酮的改良之路或許可以為國內(nèi)2類改良藥物的開發(fā)立項提供很好的思路。

       一部利培酮改良史將醫(yī)藥人進(jìn)行505(b)(2)品種開發(fā)的智慧演繹到極致。利培酮已經(jīng)經(jīng)歷了第N春，國內(nèi)2類新藥的春天何時會來？還是已經(jīng)到來？